Pour évaluer si un composé est prometteur pour traiter une maladie, il est usuel de l’étudier d’abord chez l’animal. Cela permet de voir si le composé a des chances de guérir la maladie. Cependant, les modèles animaux récapitulent rarement tous les aspects d’une maladie. L’alternative est de représenter cette maladie à partir de cultures cellulaires. Si au premier abord, la boîte de Petri semble bien différente d’une personne atteinte d’une maladie, la réalité pourrait être bien différente lorsqu’on les regarde de plus près.
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L’Alzheimer a été guérie plus de 400 fois en laboratoire. Comment, alors, pouvons-nous toujours considérer l’Alzheimer comme incurable ? Simplement parce qu’elle a seulement été guérie chez l’animal. Or, une souris ne développe pas naturellement l’Alzheimer ; il faut la provoquer. Pour cela, nous utilisons nos maigres connaissances sur ce qui déclenche l’Alzheimer et reproduisons le tout chez la souris. Bref, ces souris n’ont pas l’Alzheimer : elles sont plutôt atteintes de notre conception imparfaite de l’Alzheimer.
En tant que doctorant en psychologie, j’ai complété un stage de recherche au CHUM dans le laboratoire de la professeure Nicole Leclerc avec pour objectif de développer de nouveaux modèles pour étudier l’Alzheimer tout en se délestant de nos théories limitées.
Dans le milieu scientifique moderne, un nouveau composé non testé ne peut pas être utilisé pour traiter une maladie humaine puisque cela constitue un risque inacceptable. Il faut donc utiliser un modèle de maladie, qui reproduit nos observations de celle-ci chez l’humain, afin de vérifier si le nouveau composé est prometteur. Les modèles de maladies permettent de développer des traitements et des outils diagnostiques. Ils nous donnent également la possibilité de mieux comprendre les processus derrière la maladie étudiée. Les modèles sont ainsi un outil incontournable en science biomédicale.
Des modèles de maladie du futur
Étudier une maladie deviendrait plus simple si nous pouvions directement observer et agir sur les cellules qui cessent de fonctionner correctement. Dans le cas de l’Alzheimer, il est impossible de prélever une tranche de cerveau d’une personne vivante afin d’expérimenter sur les neurones qui s’y trouvent. Toutefois, je travaille sur le développement d’une technique qui pourra s’y rapprocher énormément. En prélevant un petit bout de peau du patient, je peux laisser pousser les cellules qui s’y trouvent dans une boîte de Petri et les transformer en neurones en environ un mois.
La méthode profite du fait que toutes les cellules qui composent le corps d’une personne ont le même code génétique : l’ADN. Ce qui différencie une cellule de peau d’un neurone est simplement les gènes qu’exprime la cellule. Ainsi, je suis en mesure de forcer la cellule de peau à exprimer des gènes typiquement neuronaux pour qu’elle se transforme graduellement en neurone. Ces neurones retiennent les signatures du vieillissement, ce qui est crucial pour étudier les maladies liées au vieillissement. Les avantages sont clairs : on peut produire une colonie de neurones humains provenant d’une personne ayant l’Alzheimer. Les neurones de personnes Alzheimer développeront alors des caractéristiques de l’Alzheimer, ce qui permettra d’étudier la maladie bien plus facilement.
Le neurone ne fonctionne cependant pas en vase clos, d’autres types de cellules interagissent avec lui. Pour améliorer une culture neuronale, on peut donc pousser le concept encore plus loin en produisant des organoïdes. Ce sont des cultures cellulaires comprenant plusieurs types de cellules. Un organoïde de cerveau pourrait donc recréer plus fidèlement le fonctionnement cérébral, et donc être un meilleur modèle de maladies du système nerveux.
Des modèles de maladies polyvalents
Si on découvre qu’une cellule présente un fonctionnement anormal chez une personne atteinte de la maladie, on cherchera à comprendre pourquoi elle se comporte ainsi. En observant un modèle de cette maladie, nous pourrons découvrir si ce fonctionnement anormal est similaire à celui observé dans le cerveau des patients. Si c’est le cas, nous pourrons tenter de modifier le fonctionnement de cette cellule chez notre modèle et voir si cela a un effet bénéfique.
Les modèles ont donc comme première fonction de permettre d’étudier plus facilement une maladie. Un bon modèle doit ainsi la représenter de la manière la plus fiable possible. Lorsqu’un modèle est considéré comme suffisamment représentatif de la maladie, il peut être utilisé en études précliniques afin de vérifier si le composé a le potentiel de la soigner sans être nocif. Lorsque la maladie est bien reproduite par le modèle, on peut supposer qu’un traitement qui fonctionne sur celui-ci a des chances de fonctionner chez des personnes atteintes de la maladie. Les cultures cellulaires et organoïdes provenant de patients sont particulièrement prometteuses à cause de cette représentativité. Même si nous ne connaissons pas toutes les caractéristiques d’une maladie, il y a des chances que ces portions inconnues puissent être reproduites dans ces modèles.
Comme elles viennent de véritables patients, ces modèles du futur pourraient avoir une troisième utilité unique : la médecine personnalisée. Tous les patients atteints d’une même maladie sont hétérogènes et donc ne répondent pas de la même manière à un traitement. Lorsque plusieurs types de thérapies existent, il faut s’en remettre aux essais-erreurs pour identifier celle qui convient le mieux à chaque patient.
En 2021, l’équipe de Kimberly K. Leslie à l’université d’Iowa a démontré que les organoïdes pouvaient remédier à ce problème en prédisant la réponse d’extraits de cancers gynécologiques à différents traitements. La même année, une autre équipe de Singapour et de Hong-kong a démontré qu’on pouvait utiliser les organoïdes pour prédire la réponse de tumeurs naso-pharyngées à la radiothérapie et en ajuster la dose. Grâce à cette méthode, il sera donc possible de sélectionner le traitement le plus prometteur pour un individu en un temps beaucoup plus court. Cependant, elle n’a été testée que chez des modèles animaux et des extraits cellulaires. La faisabilité chez l’humain demeure donc à prouver.
Des modèles à suivre, mais pas au pied de la lettre
Un traitement qui fonctionne chez un modèle de maladie ne fonctionnera pas nécessairement chez l’humain. C’est précisément pour cela que l’Alzheimer, ou du moins, sa reconstruction en laboratoire dans un modèle animal, a été « guérie » plus de 400 fois sans jamais fonctionner chez l’humain. De la même façon, il est possible que des composés pouvant réellement ralentir la progression de l’Alzheimer aient été testés, mais qu’ils n’aient pas réussi à guérir ces animaux. Pour des maladies neurodégénératives comme l’Alzheimer, créer un modèle représentatif est particulièrement complexe puisque la maladie n’a pas une seule cause. Nous connaissons des centaines de processus qui seraient déréglés dans l’Alzheimer, impliquant notamment les systèmes nerveux, cardiovasculaire, et immunitaire.
Il n’est pas encore possible de reproduire ces interactions en culture cellulaire. C’est pourquoi même si les modèles du futur permettront de mieux représenter la maladie, et peut-être de découvrir des traitements, il ne faut jamais oublier qu’ils seront toujours imparfaits. La guérison d’un modèle n’équivaudra donc jamais exactement à la guérison d’une maladie.