Le droit et CRISPR: quel encadrement juridique pour l’édition des génomes ?

Les bases nucléiques de l'ADN. yourgenome/Flickr, CC BY-NC-SA

La naissance de deux êtres humains génétiquement modifiés ne saurait laisser les juristes indifférents. En novembre 2018, deux jumelles chinoises chez lesquelles une mutation censée les préserver du VIH a été introduite grâce à la technique d’édition des génomes dite CRISPR-Cas9 ont vu le jour. Cet évènement a mis en évidence l’absence de consensus international et les divergences de pratiques des États quant à l’utilisation de la technique CRISPR sur l’homme, l’encadrement de la recherche ayant un caractère essentiellement national

CRISPR-Cas9, ou plus simplement CRISPR, est une technique d’ingénierie de l’ADN qui permet d’ajouter, de modifier ou de supprimer une séquence spécifique du génome d’un être vivant, bactérie, plante ou animal. Contrairement aux techniques précédentes complexes à mettre en œuvre, CRISPR-Cas9 est facile à utiliser. Elle est aussi plus précise, plus fiable et moins coûteuse.

Chez l’humain, la technique CRISPR peut être utilisée tant pour modifier les cellules de l’embryon que celles d’un individu adulte. L’intervention peut porter sur ce que l’on appelle les cellules-souches, « source » de toutes les autres. Il en existe deux populations. D’abord, les cellules souches germinales, reproductrices, que l’on appelle aussi gamètes (spermatozoïdes et ovules), ainsi que les cellules présentes chez le zygote (embryon aux premiers stade de développement). Puis, les cellules souches somatiques, soit les autres cellules du corps. Toute modification des gamètes sera transmise à la descendance, alors que la modification d’un gène sur une cellule somatique ne concernera que le seul humain soumis au traitement.

La modification des cellules souches somatiques

La thérapie génique par modification des cellules souches somatiques (ou cellules souches adultes), suscite beaucoup d’espoirs dans le traitement de maladies qui ont des causes génétiques. Plusieurs techniques sont d’ores et déjà utilisées en clinique. Quant à CRISPR, plusieurs essais cliniques sont en cours dans le monde.

Les maladies génétiques pourraient demain être traitées avec CRISPR. Ryan Croson

Que dit le droit français sur l’intervention sur les cellules souches somatiques ? Elle relève des articles L 1121-1 et L 1121-2 du Code de la santé publique (CSP) qui encadrent la recherche biomédicale, définie comme « les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ». Une telle recherche n’est possible qu’à quatre conditions :

  • Être fondée sur le dernier état des connaissances scientifiques et sur une expérimentation pré-clinique suffisante ;

  • Le risque prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche n’est pas hors de proportions avec le bénéfice escompté ;

  • Viser à étendre la connaissance scientifique de l’être humain et les moyens susceptibles d’améliorer sa condition ;

  • Être conçue de façon à réduire au minimum la douleur, les désagréments, la peur et tout autre inconvénient lié à la maladie ou à la recherche.

Une ambiguïté peut résulter de la lecture de la troisième condition, lorsqu’elle fait référence aux moyens susceptibles d’améliorer la condition de l’être humain. Dans toutes ses acceptions, le terme thérapie est associé au soin, ce qui suppose une personne malade. Le mot « amélioration » quant à lui renvoie à « un changement en mieux, un meilleur état ». L’amélioration de la condition d’un individu ne nécessite pas, en tant que telle, un état pathologique pour exister. Elle peut concerner un patient dans le cadre d’une thérapie, mais aussi un individu en dehors de toute thérapie.

La technique CRISPR pourrait alors être utilisée non plus dans un objectif de traitement médical mais à des fins d’augmentation des capacités de l’individu (meilleure acuité visuelle, meilleure résistance à l’effort…). Or, une telle utilisation serait contraire à la convention d’Oviedo sur les droits de l’homme et la biomédecine, dont l’article 12 dispose qu’une intervention « ayant pour objet de modifier le génome humain ne peut être entreprise que pour des raisons préventives, diagnostiques ou thérapeutiques […] ». Cette disposition exclut a priori toute intervention sur le génome à des fins d’amélioration.

La modification des cellules souches germinales

Ovaire. Jpogi/Wikipedia

La technique CRISPR pourrait également être utilisée dans les recherches sur l’embryon ou les gamètes pour corriger une mutation à l’origine d’une maladie héréditaire ou pour prévenir un risque de maladie grave en rendant les cellules plus résistantes, ce qui était le but recherché avec les modifications sur les jumelles chinoises.

Selon les dispositions de l’article 13 de la convention d’Oviedo, « une intervention ayant pour objet de modifier le génome humain ne peut être entreprise que pour des raisons préventives, diagnostiques ou thérapeutiques et seulement si elle n’a pas pour but d’introduire une modification dans le génome de la descendance ».

L’article 18 prévoit que « lorsque la recherche sur les embryons in vitro est admise par la loi, celle-ci assure une protection adéquate de l’embryon ». Il précise également que « la constitution d’embryons humains aux fins de recherche est interdite ».

L’article 16-4 du code civil français dispose que « Nul ne peut porter atteinte à l’intégrité de l’espèce humaine […] Sans préjudice des recherches tendant à la prévention et au traitement des maladies génétiques, aucune transformation ne peut être apportée aux caractères génétiques dans le but de modifier la descendance de la personne ».

L’article L 2151-2 du code de la santé publique (CSP) dispose quant à lui que « la conception in vitro d’embryon ou la constitution par clonage d’embryon humain à des fins de recherche est interdite. La création d’embryons transgéniques ou chimériques est interdite ».

L’article L 2151-5-IV CSP prévoit que « les embryons sur lesquels une recherche a été menée ne peuvent être transférés à des fins de gestation ». En 2016, une nouvelle disposition a été ajoutée à l’article L 2151-5-V CSP, selon laquelle « Sans préjudice du titre IV du présent livre Ier, des recherches biomédicales menées dans le cadre de l’assistance médicale à la procréation peuvent être réalisées sur des gamètes destinés à constituer un embryon ou sur l’embryon in vitro avant ou après son transfert à des fins de gestation si chaque membre du couple y consent ».

Des ambiguïtés textuelles et sémantiques

Une première difficulté tient à l’articulation entre l’article L 2151-5-IV CSP, l’article 16-4 du code civil et l’article L 2151-5-V CSP, qui semblent en contradiction avec l’article L 2151-5-V CSP. Le transfert de l’embryon modifié à des fins de gestation, si la gestation est menée à son terme, pourrait conduire à faire naître un enfant dont la descendance éventuelle pourrait être modifiée, ce qui va à l’encontre des dispositions du code civil et de la convention d’Oviedo.

Il faut donc en déduire que s’il y a transfert d’embryon, seules les cellules somatiques peuvent avoir été modifiées. Cependant le texte ne le précise pas.

Une seconde difficulté tient à la possibilité d’utiliser la technique CRISPR pour provoquer une mutation sur les cellules germinales (spermatozoïdes, ovules), conjuguée à l’interdiction de concevoir un embryon à des fins de recherche, celle-ci ne pouvant se faire que sur des embryons surnuméraires. Or, si les gamètes sont modifiés, il peut être intéressant de voir les effets produits par cette modification sur l’embryon qui résulterait de ce gamète, ce qui est impossible en raison de l’interdiction. On peut donc s’interroger sur la logique consistant à autoriser une étape de recherche mais à interdire les étapes de validation ultérieures, notamment dans le cadre de la recherche fondamentale.

Dans un laboratoire. iGEM Foundation and Justin Knight, CC BY

Une troisième difficulté provient de l’absence de définition de l’embryon « transgénique » et « chimérique », dont la création est interdite par l’article L 2151-2 du Code de la santé publique. La notion de transgène n’est pas définie par la loi et elle est souvent confondue avec l’expression « organisme génétiquement modifié » (OGM). Or, les deux termes ne recouvrent pas les mêmes pratiques.

Une modification génétique peut se faire naturellement ou artificiellement, par mutagénèse par exemple. L’OGM est celui dont le génome a été modifié pour lui conférer une nouvelle propriété, peu importe la technique utilisée.

La transgénèse consiste à introduire un gène étranger (transgène) dans le génome d’une cellule, modifiant ainsi son patrimoine héréditaire. L’organisme transgénique est donc celui qui possède dans son génome un ou plusieurs transgènes. Le transgène peut provenir de la même espèce ou d’espèces différentes. L’embryon transgénique serait celui dans lequel on va par exemple remplacer un gène défectueux par un gène sain étranger.

Souris chimère avec sa descendance. NIMH’s Transgenic Core Facility

Quant à la chimère, c’est un organisme, animal en général, intégrant des génotypes (populations de cellules génétiquement distinctes) provenant d’individus différents. La chimère résulte de la combinaison des cellules de deux organismes différents et fait cohabiter les génomes des cellules des deux organismes au sein d’une même entité (embryon chimère homme-singe par exemple, comme viennent de le réaliser les Chinois). La chimère doit être distinguée de l’hybride, organisme issu du croisement de deux individus de deux variétés, espèces ou genres différents. L’hybride présente un mélange des caractéristiques génétiques des deux parents et fait cohabiter des chromosomes de différentes origines au sein d’un même génome (les mules par exemple sont des hybrides engendrés par un âne et une jument).

Chaque terme a un sens spécifique et il est particulièrement important de s’entendre sur leur définition en matière de règlementation bioéthique. Ainsi, l’interdiction de créer des embryons transgéniques ou chimériques doit-elle être étendue aux embryons génétiquement modifiés ou hybrides ? Si l’on s’en tient aux termes utilisés, le législateur n’a pas entendu interdire la création d’embryon modifié non transgénique ou chimérique et il serait donc possible de créer un embryon dont le génome a été modifié sans ajout d’une séquence d’ADN exogène.

Période charnière

Le statut de l’embryon et l’utilisation de CRISPR dans la recherche sur l’homme sont à une période charnière. Faut-il modifier les dispositions législatives relatives à la modification des cellules germinales ? La technique évoluant rapidement, il est très délicat d’anticiper tout en assurant la sécurité juridique que les différents acteurs sont en droit d’attendre. Légiférer en la matière est d’autant plus difficile que l’on assiste à un changement de paradigme dans l’appréciation du ratio bénéfices/risque. Ce ratio est actuellement apprécié par rapport à la personne qui se prête à la recherche. CRISPR modifie cette approche en permettant d’intervenir beaucoup plus facilement sur le génome. Or, le génome est porteur du patrimoine héréditaire de l’individu et toute modification de ce patrimoine aura nécessairement des conséquences sur les générations futures. Il conviendrait donc, pour légiférer sur ces pratiques, d’apprécier le ratio bénéfices/risques de la recherche sur les cellules germinales non plus à l’aune d’un individu mais à l’échelle de toute une population, voire de l’espèce humaine.