De la découverte de l’insuline à la mise au point de techniques chirurgicales, les animaux ont permis de faire grandement progresser la recherche biomédicale et la santé humaine.
Les avancées technologiques permettent aujourd’hui de se passer d’eux lorsqu’il s’agit de mener des recherches sur les molécules et les cellules, voire éventuellement sur certains organes. Néanmoins, les scientifiques ne sont toujours pas capables de prédire, à partir de recherches menées in vitro, le fonctionnement d’un organisme complet.
Dès lors qu’ils souhaitent décrypter des fonctions physiologiques complexes, des interactions entre organes, ou mener des essais précliniques pour tester de nouveaux médicaments, il leur faut donc, encore, recourir aux essais sur des animaux modèles.
C’est notamment le cas en immunologie, discipline visant à comprendre la réponse immunitaire, une réaction de défense complexe à laquelle participent différents organes. Depuis quelques années, les chercheurs qui l’étudient ont trouvé un nouvel allié surprenant : le porc.
Le porc, un animal modèle pour l’Homme
Avant toute chose, il est important de souligner qu’en France, les procédures d’expérimentation animale sont très encadrées et sont toujours validées par un comité d’éthique.
Pour étudier la réponse immunitaire, les chercheurs ont le plus souvent recours à la souris. De petite taille et facile à élever, cet animal modèle a en outre l’avantage d’être peu onéreux. Toutefois, bien que l’immunité de la souris et de l’Homme partagent de nombreux points communs, leurs physiologies ne sont pas totalement identiques. La transposition des thérapies mises au point chez la souris à des essais cliniques chez l’Homme se traduit par de nombreux échecs, soulignant l’intérêt de recourir à des modèles animaux complémentaires.
Les singes et grands singes (regroupés sous l’appellation « primates non humains »), sont de ce point de vue le modèle le plus pertinent, étant donnée leur proximité évolutive avec l’Homme. Toutefois, leur incorporation dans des programmes de recherche soulève des interrogations au niveau éthique, et elle est limitée au maximum. En France, l’expérimentation sur les grands singes humanoïdes (orang-outang, chimpanzé, gorille) est interdite par le décret n° 2013-118 du 1ᵉʳ février 2013. Par ailleurs, si travailler avec des animaux, quels qu’ils soient, n’est jamais anodin, les essais sur les primates peuvent s’avérer particulièrement éprouvants pour les expérimentateurs.
Depuis quelques années, le porc est considéré comme un modèle animal présentant de nombreux avantages. Les chercheurs peuvent notamment récupérer dans les abattoirs certains tissus non utilisés en boucherie (par exemple les poumons), ce qui limite le nombre d’animaux à inclure dans les procédures d’expérimentation. Surtout, le porc possède certaines caractéristiques physiologiques, anatomiques et génétiques proches de celles de l’être humain. C’est en particulier le cas de ses fonctions cardiaques, pulmonaires et rénales, qui sont bien plus proches des nôtres que ne le sont celles de la souris.
En 2012, l’annotation du génome du porc a permis d’identifier plus de 1000 gènes associés à la réponse immunitaire. Certaines familles de gènes impliquées dans l’inflammation et la reconnaissance des pathogènes présentent davantage de conservation entre l’Homme et le porc qu’entre l’Homme et la souris.
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Un animal largement utilisé en chirurgie
Le porc n’était pas tout à fait un inconnu dans le domaine de la recherche médicale. Les chirurgiens l’utilisent notamment depuis longtemps pour s’entraîner à la pose de cathéters, s’exercer aux procédures endoscopiques ou à soigner des traumatismes complexes. Le développement de ces techniques a conduit à utiliser le porc comme modèle préclinique, pour tester notamment les dispositifs implantables tels que les pacemakers. Les stents, qui permettent entre autres de maintenir ouvertes des artères athérosclérosées, ont aussi largement bénéficié des connaissances acquises grâce aux porcs de laboratoire.
La taille des organes du porc, similaire à celle des organes humains, ou le fait que la distribution du sang par son artère coronaire soit très similaire à celle de l’Homme, rendent aussi son utilisation très pertinente dans le cadre de la transplantation d’organes. Le porc pourrait devenir un donneur potentiel pour de nombreux organes (on parle alors de xénogreffes, puisque le donneur et le receveur appartiennent à deux espèces différentes). Très récemment, une transplantation cardiaque de porc a été réalisée sur des babouins et ces derniers ont vécu plus de six mois après cette greffe.
Il existe toutefois encore plusieurs freins à l’utilisation de xénogreffes. Celles-ci s’accompagnent en effet de risques de rejets plus importants, ainsi que de la possibilité de transmission de rétrovirus (des virus qui intègrent leurs gènes dans celui de leur hôte) d’une espèce à l’autre. Les nouvelles technologies d’édition du génome telles que CRISPR-Cas9 pourraient permettre de limiter ce dernier risque en éliminant les portions d’ADN concernées. Ainsi, en 2017, des chercheurs ont réussi à éliminer le virus endogène porcin (PERV) grâce à cette technique, ce qui constitue un grand pas vers la mise en application de xénogreffes du porc à l’Homme.
Mieux comprendre les maladies humaines grâce au porc
L’expression « microbiote intestinal » désigne l’ensemble des bactéries présentes dans notre intestin. Au nombre de plusieurs milliards, elles ont une influence sur notre santé, et peuvent parfois être impliquées dans certaines maladies. De nombreux chercheurs travaillent notamment à la compréhension de l’impact du microbiote sur le syndrome métabolique, la maladie d’Alzheimer ou encore l’autisme.
Là aussi, le porc ayant un régime alimentaire omnivore comme l’être humain, il pourrait s’avérer un allié de taille. En effet, des travaux menés en 2016 ont établi l’existence d’une importante ressemblance entre les microbiotes de ces deux espèces.
Récemment, l’intérêt du porc dans l’étude des maladies sexuellement transmissibles humaines a été souligné. En 2012, le modèle porcin a été validé pour étudier les infections dues aux bactéries Chlamydia trachomatis, responsables de l’infection sexuellement transmissible la plus fréquente en France chez les 18-25 ans. Enfin, le porc peut constituer un excellent modèle pour certaines maladies respiratoires, infectieuses comme la grippe, ou génétiques comme la mucoviscidose.
Néanmoins, le porc n’est pas un modèle idéal pour l’ensemble des maladies : nos recherches ont notamment montré que certaines de ses particularités immunologiques doivent être prises en compte lorsqu’on le choisit.
Des différences à ne pas négliger
Dans le poumon de porc, des cellules immunitaires sont présentes en permanence dans les vaisseaux sanguins. Nommées « macrophages intravasculaires pulmonaires », elles produisent des protéines (nommées cytokines) qui vont favoriser l’inflammation. Or chez l’Homme, ces cellules ne se développent qu’en condition inflammatoire ou lors de certaines pathologies. Des études supplémentaires seront nécessaires pour élucider leur rôle, mais il est déjà certain que la présence de ces macrophages est à prendre en compte lorsque le porc est utilisé comme modèle d’étude de maladies respiratoires.
D’autres différences concernent des organes clés de la réponse immunitaire : les ganglions lymphatiques. C’est au sein de ceux-ci que les cellules du système immunitaire vont être éduquées à combattre les envahisseurs. Chez la plupart des mammifères, la circulation de la lymphe dans les ganglions se fait de la périphérie de l’organe vers son centre. Or chez le porc, elle se fait de l’intérieur de l’organe vers la périphérie. Les conséquences de cette inversion sur la réponse immunitaire doivent être étudiées, car elles ne sont pas encore connues.
Nos travaux ont en outre révélé l’existence de trois populations de macrophages ganglionnaires chez le porc. Cette découverte pourrait s’avérer importante, car les cellules du système immunitaire sont mobiles, et présentes dans tous les organes de l’animal. Leur description précise et détaillée est essentielle si l’on souhaite utiliser un animal comme modèle expérimental.
Il n'existe pas d'animal modèle idéal, néanmoins depuis une dizaine d’années de nombreux travaux ont fait progresser les connaissances sur le système immunitaire du porc. Ces avancées, couplées aux nouvelles technologies telles que l’édition du génome par CRISPR-Cas9, permettront de faire évoluer ce modèle pour améliorer, in fine, la santé humaine.