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Comment la découverte du gène responsable de la mucoviscidose a transformé la prise en charge de la maladie

Une petite fille, avec son respirateur, joue tranquillement.
La découverte du gène de la mucoviscidose a révolutionné la compréhension de la maladie et la prise en charge des malades. Photographee.eu / Shutterstock

Cet article est publié dans le cadre de la prochaine Fête de la science (qui aura lieu du du 1er au 11 octobre 2021 en métropole et du 5 au 15 novembre 2021 en outre-mer et à l’international), et dont The Conversation France est partenaire. Cette nouvelle édition aura pour thème : « Eureka ! L’émotion de la découverte ». Retrouvez tous les événements de votre région sur le site Fetedelascience.fr.


La mucoviscidose a été longtemps considérée comme la plus fréquente des maladies génétiques graves de l’enfant dans les populations d’origine européenne. En France, aujourd’hui, 6 500 personnes sont atteintes de mucoviscidose et la maladie touche environ une naissance sur 5 000 dans notre population (soit environ 200 naissances par an. Toute la gravité de la mucoviscidose est liée à l’atteinte pulmonaire se traduisant par une insuffisance respiratoire chronique. L’espérance de vie à la naissance est aujourd’hui de 40 ans environ.

La découverte du gène responsable, le gène CFTR, en septembre 1989, est un moment qui restera à tout jamais fondateur dans l’histoire de la maladie.

Une découverte fondatrice

Je me souviens encore du congrès Nord-Américain de la mucoviscidose à Tampa en Floride en octobre 1989, où les découvreurs du gène Lap-Chee Tsui, John Riordan et Francis Collins ont présenté les résultats de leurs travaux. Il s’en est suivi d’une standing ovation d’une heure portée par les trois mille congressistes présents, et c’est peu dire l’émotion énorme de la collectivité médicale et scientifique. On changeait de monde. Après ce tour de force génétique, on allait enfin comprendre cette maladie, mieux la diagnostiquer et pouvoir envisager des thérapies spécifiques.

Pendant ce congrès de Tampa se mettait en place, sous l’initiative de Lap-Chee Tsui, un Consortium International d’étude des mutations du gène regroupant 80 laboratoires essentiellement situés aux États-Unis et en Europe.

Ce consortium a réalisé un travail exemplaire d’identification des mutations du gène en partageant en temps réel (par fax à l’époque) les informations découvertes par ses différents laboratoires. Ce modèle de fonctionnement exemplaire de travail collaboratif à l’échelle mondiale a servi d’exemple pour l’étude de nombreux gènes qui ont été identifiés dans les années 1990.

Une pathologie génétiquement déterminée

Quelles leçons retenir de ces travaux 32 ans après la découverte du gène ?

Tout d’abord il existe déjà une mutation très fréquente dans le gène CFTR (une petite délétion appelée « Delta F 508 »), survenue probablement à l’âge de bronze dans les populations de nord-ouest de l’Europe.

Mais elle n’est pas la seule : grâce à un travail collectif international, ont également été rapportées, de façon inattendue, plus de 2 000 autres mutations – témoignant de l’extrême variabilité des anomalies possibles.

Leur étude a permis de faire un lien entre les différentes formes déjà connues de la maladies (appelées « phénotypes ») et les différentes versions du gène. Ces 2000 mutations ont ainsi pu être organisées en six classes, en fonction de leur impact sur la fonction de la protéine, et les mutants associés aux formes sévères et modérées identifiés.

De quoi démontrer que la mucoviscidose est un modèle remarquable de pathologie génétiquement déterminée. Et illustrer, pour la première fois dans l’histoire de la médecine, le lien que l’on peut faire entre un gène et ses variations et l’expression d’une maladie.

Localisation du gène CFTR et dessins montrant l’obstruction des bronches et des voies pancréatiques par le mucus
Le gène CFTR (situé sur le chromosome 7) peut être porteur de 2 000 mutations différentes, entraînant une multitude de formes de mucoviscidose. La principale conséquence restant l’épaississement des mucus qui viennent bloquer poumons, pancréas, etc. Alila Medical Media/Shutterstock

C’est aussi la preuve que certaines variations dans un gène peuvent conduire à l’expression d’autres phénotypes, d’autres affections. On savait en effet que les hommes atteints de mucoviscidose étaient stériles, du fait de l’absence au sein de leur appareil reproducteur de canaux déférents (ou spermiducte, qui permettent aux spermatozoïdes de sortir des testicules) : on a pu montrer que la forme la plus fréquente de stérilité masculine, là encore par absence de ces canaux déférents, était associée à certaines mutations du gène CFTR.

Ceci illustre parfaitement que la connaissance de notre génome nous a permis de décrypter et de revisiter les bases génétiques de certaines maladies.

Diagnostic précoce et meilleure prise en charge

Cette connaissance fine du gène CFTR, en plus d’une meilleure compréhension de la maladie et de ses différentes formes, a eu par ailleurs deux autres impacts majeurs.

Tout d’abord au niveau du dépistage néonatal, avec l’association du dosage de la trypsine (une molécule enzymatique dont la présence dans le sang est associée à un risque de mucoviscidose), la recherche des principales mutations du gène ainsi que le test de dépistage systématique à la naissance mis en place dans presque tous les pays européens, aux États-Unis et en Australie. Le diagnostic de la maladie est ainsi posé très précocement, permettant une prise en charge rapide et un accès au conseil génétique – avec un recours possible au diagnostic anténatal, si besoin pour les grossesses ultérieures.

Ensuite, la connaissance des mutations et de leur impact sur le fonctionnement normal de la protéine CFTR a ouvert une ère nouvelle grâce à la découverte des médicaments dits « modulateurs » agissant spécifiquement sur certaines d’entre elles. Ces médicaments ont révolutionné la prise en charge de la maladie en apportant une amélioration significative de la fonction respiratoire, une diminution des hospitalisations et une amélioration de la qualité de vie des patients.

Cette thérapie « mutation spécifique » de la maladie est venue compléter le traitement symptomatique (antibiothérapie, kinésithérapie, fluidifiants pulmonaires, etc.) qui est le lot quotidien des patients.

En une génération, un peu plus de 30 ans, le gène responsable de cette maladie génétique fréquente dans nos populations a donc été découvert. Une collaboration internationale exemplaire a permis d’identifier ses mutations à risque, de comprendre leur impact, d’ouvrir de nouvelles perspectives de diagnostic en situation anténatale, de nouveaux dépistages à la naissance… Et, surtout, d’aboutir à la mise au point de traitements spécifiques qui bénéficient aujourd’hui à 90 % des patients atteints de mucoviscidose.

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