Demain, vacciner grâce à l’ADN ?

La vaccination par ADN ou ARN pourrait permettre de résoudre plusieurs inconvénients des vaccins actuels. Justin Sullivan / AFP

Grâce à la vaccination, la variole a été éradiquée de la surface de la planète, tandis qu’en France la poliomyélite est désormais reléguée aux pages des livres d’histoire, et que chaque année le vaccin contre la grippe saisonnière permet de limiter le nombre de victimes de cette maladie potentiellement mortelle.

Mais si ces succès, et bien d’autres encore, sont incontestables, de nombreuses pandémies contre lesquelles aucun vaccin n’existe font encore des ravages. Sida, paludisme, tuberculose, Zika… Autant de maladies qui pourraient être mises au pas grâce à de nouvelles stratégies vaccinales. Plus facile à dire qu’à faire, car il semble que les vaccins les plus aisés à mettre au point ont déjà été développés, et que ceux qui restent à inventer sont les plus difficiles.

C’est dans ce contexte compliqué que notre équipe du Centre de recherche en cancérologie et Immunologie Nantes-Angers, aux côtés de nombreux autres groupes de recherche à travers le monde, travaille pour développer une nouvelle génération de vaccins, basés non plus sur une forme atténuée ou inactivée d’agent infectieux mais sur l’utilisation d’acides nucléiques, autrement dit d’ADN et d’ARN.

Comment fonctionnent-ils, et quels sont leurs avantages ?

Une nouvelle approche vaccinale

La vaccination préventive consiste à injecter dans l’organisme de faibles doses d’un agent pathogène (virus ou bactérie) ou des fragments d’agent pathogène, pour exposer le système immunitaire et le préparer à contrer les attaques futures.

Tous les vaccins actuels reposent sur ce principe, qu’il s’agisse de vaccins atténués (contenant un agent pathogène vivant dont la virulence a été a amoindrie), de vaccins inactivés (à base d’agents pathogènes entiers tués), de vaccins « sous-unitaires » (basés sur l’emploi de fragments d’agents pathogènes purifiés) ou de vaccins issus du génie génétique (le fragment d’agent infectieux utilisé est produit par des cellules cultivées en laboratoire, et non plus à partir de microbes purifiés).


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Dans le cas des vaccins à ADN et ARN, le principe est fondamentalement différent : il s’agit de faire produire les fragments d’agents infectieux capables de stimuler la réponse immunitaire directement par les cellules du patient.

Si l’ADN, support de l’information génétique, est aujourd’hui plutôt familière, l’ARN est moins connue. Chimiquement proche de l’ADN, mais moins stable, cette molécule joue divers rôles, mais c’est en particulier un intermédiaire indispensable à la production de protéines. Schématiquement : la fabrication d’une protéine débute dans le noyau de la cellule, où se trouve l’ADN. Dans un premier temps, la portion de la molécule d’ADN correspondant à la protéine à produire est copiée sous forme d’ARN. Cette molécule d’ARN quitte ensuite le noyau : elle passe dans le cytoplasme de la cellule, où elle sera utilisée comme un « guide de montage » de la protéine.

ADN, ARN, gènes, protéines… Quelques rappels de base sur le fonctionnement de notre génome.

Dans le cas des vaccins à ADN ou à ARN, l’idée est d’injecter au patient des molécules d’ADN ou d’ARN correspondant à des protéines de l’agent pathogène contre lequel on souhaite l’immuniser. Ces protéines sont choisies en fonction de leur capacité à provoquer une réponse immunitaire, ou « immunogénicité ». Après injection de l’ADN (ou l’ARN) correspondant, les cellules de l’individu à vacciner fabriqueront elles-mêmes lesdites protéines.

Les avantages des vaccins à base d’ADN ou d’ARN

Plus faciles à fabriquer, grâce à une méthode de production standardisée, peu coûteuse, extrêmement bien définis d’un point de vue moléculaire, les vaccins à ADN et ARN ont un potentiel de développement très important et pourraient protéger à la fois contre des maladies infectieuses (vaccins prophylactiques) ou lutter contre des pathologies cancéreuses (vaccins thérapeutiques).

Ils sont aussi mieux maîtrisés que les vaccins « traditionnels », car ils n’utilisent pas de virus entiers comme dans les vaccins issus de virus vivants atténués, inactivés ou recombinants, ni d’adjuvants, mais simplement une molécule d’acides nucléiques (ADN ou ARN).

Par ailleurs, ces vaccins peuvent être stables à température ambiante et ne nécessitent donc pas de respecter une quelconque chaîne du froid.

Cette nouvelle méthode de vaccination sera beaucoup plus réactive pour produire des vaccins extrêmement rapidement, ce qui permettra de répondre à des menaces d’infections liés à des nouveaux agents infectieux, ou de proposer de nouvelles méthodes de traitement du cancer.

Des Nanotaxi® pour arriver à bon port

Les cellules eucaryotes (celles de tous les êtres vivants exception faite des bactéries et des archébactéries) contiennent un noyau qui renferme leur ADN, molécule support des gènes. Pour fabriquer une protéine, son gène est copié en ARN dans le noyau. L’ARN passe ensuite dans le cytoplasme où il servira de « guide d’assemblage ». Wikimedia Commons/Phil Schatz (adaptation), CC BY

Tous ces avantages expliquent l’essor des recherches sur ce nouveau type de vaccination ces trente dernières années, et permet d’envisager les vaccins ADN et ARN comme les « vaccins du futur ». Des difficultés subsistent néanmoins pour assurer complètement leur efficacité.

L’un des obstacles principaux consiste à réussir à amener les molécules d’ADN ou d’ARN au bon endroit de la cellule : dans le noyau pour les premières, et dans le cytoplasme pour les secondes. Il faut pour cela franchir les membranes des cellules, dont l’un des rôles est précisément de servir de barrière aux envahisseurs… Pour y parvenir, notre équipe a permis au point des véhicules un peu particuliers, appelés Nanotaxi®. À base de polymères en forme d’étoile ou de lipides dérivés de sucres naturels, ils peuvent soit franchir directement la membrane en transportant avec eux les ADN ou ARN destinés à la vaccination, soit entrer dans la cellule par les voies employées naturellement par les substances « autorisées » à y pénétrer.

Ces deux modes d’entrer dans la cellule vont jouer un rôle décisif pour l’activation du système immunitaire. Ils vont en effet mettre en alerte le système de surveillance de la cellule, déclenchant la fabrication de molécules impliquées dans la réponse immunitaire. Celles-ci vont contribuer à l’augmentation de l’immunogénicité, et donc à l’efficacité du vaccin à ADN ou ARN.

Tester les vaccins

Les vaccins à acides nucléiques ont déjà fait l’objet de nombreuses études précliniques et cliniques contre des cibles variées, dans le domaine des maladies infectieuses et de l’oncologie. Tous ces essais ont démontré la parfaite tolérance de ce type de vaccins.

Malgré tout, il reste du chemin à parcourir avant que les vaccins à ADN et ARN ne reçoivent une autorisation de mise sur le marché. En effet, les résultats prometteurs obtenus chez l’animal n’ont pas encore été reproduits chez l’être humain : l’immunogénicité de ces vaccins reste insuffisante pour conférer aux patients une protection contre les agents pathogènes ciblés.

Les choses sont différentes en ce qui concerne les animaux : quatre vaccins à ADN ont déjà reçu les autorisations réglementaires nécessaires à leur exploitation. Il sont utilisés par exemple pour protéger les saumons d’élevage contre la nécrose hématopoïétique infectieuse et contre une maladie du pancréas, les poulets contre la grippe aviaire, ou pour soigner les chiens atteints d’un mélanome buccal.

Nos Nanotaxi® pourraient eux aussi s’avérer très utiles dans la mise au point de nouveaux vaccins utilisables en santé animale. Seront-ils également capables d’augmenter l’expression et l’immunogénicité de la protéine produite chez l’être humain ? De futurs travaux devraient le vérifier. Si c’était le cas, comme nous l’espérons, la mise au point de cette nouvelle génération de vaccins à ARNm ou à ADN serait complète.