Le cancer est la deuxième cause de décès dans le monde, représentant ainsi près d’un décès sur six. La cause des cancers est multifactorielle ; l’exposition aux ultraviolets (rayons du soleil) ou à l’amiante, le tabagisme ou une consommation excessive d’alcool sont des facteurs de risque reconnus de cancer. Ceux-ci entraînent des anomalies de l’ADN (ou mutations) dans les noyaux des cellules saines.
Ces mutations s’accumulent au cours du temps (sur des années, voire des décennies) jusqu’à ce que la cellule devienne cancéreuse et forme une masse tumorale détectable.
L’ADN (ou génome d’une cellule) peut être imaginé comme un livre fait d’une succession ordonnée de lettres (code génétique). L’ADN se répartit en chromosomes ou pages. Les mots ainsi formés correspondent à des gènes codant pour les protéines (les briques) de notre organisme. Les mutations vont modifier les lettres de certains mots ou gènes aboutissant à la production d’une protéine anormale ou à l’absence de celle-ci. Ces mutations peuvent toucher des gènes qui sont des freins de la croissance cellulaire (appelés « gènes suppresseurs de tumeur ») et des gènes qui sont des accélérateurs de la croissance cellulaire (appelés « oncogènes »). Lorsque suffisamment de leviers sont actionnés, la croissance et la multiplication cellulaires deviennent excessives, accélérées, donnant naissance à un cancer.
À côté de cette théorie du « gradualisme » (accumulation progressive au cours du temps de mutations de l’ADN), existe une théorie moins répandue, celle de « l’équilibre ponctué ». Théorie née en 1993, de plus en plus discutée dans le domaine de la cancérologie, et récemment mise en avant dans le magazine Nature. Celle-ci postule qu’un nombre important de mutations survient en même temps de façon cataclysmique, tel un orage génétique. Ceci aboutirait à un remodelage important du génome non pas de façon progressive, par paliers successifs, mais brutalement de façon saltatoire, en court-circuitant les étapes habituelles du développement tumoral. Ce phénomène cataclysmique se traduit par la cassure ou pulvérisation d’un ou plusieurs chromosomes en dizaines ou centaines de fragments.
Un chromosome patchwork
Cet évènement est appelé chromothripsie (du grec : chromos pour chromosome et thripsis pour briser en éclats). Les fragments de chromosomes ainsi formés sont recollés par la cellule dans un ordre aléatoire, à la manière d’un alphabet reconstitué dans le désordre ou d’un patchwork. Lors de la chromothripsie, certains mots ou lettres vont être perdus ou au contraire recopiés en plusieurs exemplaires dans le chromosome patchwork. D’autres mots ou gènes fusionnent pour donner un nouveau mot ou « gène de fusion ». Par exemple, les mots plage et rideau perdent une partie de leurs lettres (-ge et ri –, respectivement) et s’assemblent pour former le nouveau mot pladeau, qui n’existe pas à l’état normal, mais reste lisible par la cellule. Le gène de fusion pladeau peut coder une protéine anormale qui sert d’accélérateur au développement du cancer (oncogène). La chromothripsie pourrait expliquer la croissance extrêmement rapide et l’agressivité de certaines tumeurs.
Environ 2 à 3 % des cancers présenteraient une chromothripsie. Les techniques modernes de séquençage (ou lecture) de l’ADN permettent de détecter plus facilement des chromosomes patchwork. Le type de tumeur cérébrale le plus fréquent et le plus agressif chez l’adulte, appelé glioblastome, pourrait subir une chromothripsie dans plus d’un tiers des cas (39 % des cas selon nos travaux). Le glioblastome se développe très rapidement, en quelques semaines ou mois, et entraîne le décès du patient le plus souvent en moins de 18 mois malgré des traitements agressifs (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie). La chromothripsie pourrait jouer un rôle d’accélérateur dans cette maladie comparée à d’autres types de cancer d’évolution plus lente.
Un remodelage rapide du génome sous l’effet de la chromothripsie pourrait permettre une adaptation de la cellule à un environnement qui lui serait défavorable (par exemple, pauvre en oxygène ou en nutriments). Un génome très remanié, chaotique, pourrait conférer un avantage de survie à la cellule, la rendant plus forte, plus résistante, que des cellules tumorales au code génétique moins désorganisé. Les cellules ayant subi une chromothripsie pourraient être moins sensibles aux traitements tels que la radiothérapie ou la chimiothérapie et être à l’origine d’une récidive de la maladie.
Les traitements donnés aux patients atteints d’un glioblastome sont dans l’ensemble peu efficaces ; ils permettent de ralentir l’évolution de la maladie, mais ne la guérissent pas. La chromothripsie pourrait expliquer, au moins en partie, cette résistance aux traitements.
Comment combattre la chromothripsie et ses effets accélérateurs du cancer ? Comment combattre la résistance aux traitements qui en découle ? On ne peut réparer un génome patchwork, mais cet alphabet très désorganisé peut aussi être un point faible de la cellule tumorale, un véritable talon d’Achille. La chromothripsie poussée à l’extrême pourrait être dommageable pour la cellule tumorale et freiner sa croissance ou entraîner sa mort. La cellule tumorale est au volant d’un bolide de Formule 1 qui, du fait de ses excès, finirait sa course par une sortie de piste. Ce talon d’Achille pourrait être la cible de nouveaux traitements (https://doi.org/10.1038/s41586-020-03064-z). Les mécanismes qui permettent à la cellule tumorale de recoller les morceaux après la pulvérisation d’un ou plusieurs chromosomes peuvent être bloqués par certains médicaments. Si la cellule ne peut réparer ou reconstituer, même imparfaitement, son ADN, elle ne survivra pas. La vitesse tue.
Quelle est l’origine de la chromothripsie ? Si la cause exacte de la chromothripsie n’est pas connue, plusieurs hypothèses sont à l’étude. Selon l’une d’elles, un chromosome pourrait être séparé du reste du génome, tel une page détachée du livre, et emprisonné dans un micronoyau ; les autres chromosomes resteraient dans le « vrai » noyau de la cellule. Lorsque la cellule tumorale se multiplie, ce chromosome détaché serait déchiré en dizaines ou centaines de morceaux.
L’étude de la chromothripsie dans les cancers est importante, car elle devrait permettre de mieux comprendre la genèse de la maladie et de développer des médicaments plus efficaces, ciblant le moteur de la cellule tumorale : son ADN.