Au début du XXe siècle, Alois Alzheimer décrit pour la première fois un trouble de perte de mémoire progressive et de confusion chez une femme de 50 ans.
Après la mort de celle-ci, il analyse son cerveau et constate qu’il contient des dépôts de protéines, ou plaques. Plus d’un siècle plus tard, nous savons que ces plaques sont constituées d’une protéine appelée bêta-amyloïde et qu’elles sont une caractéristique de la maladie qui porte le nom du scientifique allemand. Bien que d’autres caractéristiques aient été découvertes depuis, la théorie selon laquelle la bêta-amyloïde est la principale cause de ce trouble incurable est toujours dominante.
Il existe de nombreuses variations de « l’hypothèse bêta-amyloïde », mais en général on s’entend pour dire que cette protéine s’accumule dans le cerveau, puis s’agglutine. Au cours de ce processus, les cellules nerveuses du cerveau sont endommagées, ce qui entraîne des pertes de mémoire et d’autres symptômes de la maladie d’Alzheimer. L’approche thérapeutique devrait donc être assez simple : stopper l’agglutination pour freiner la maladie.
Malheureusement, après des décennies de recherche, des millions de dollars d’investissement et de nombreux essais cliniques infructueux, il semble que cette approche ne fonctionne pas. Le plus récent traitement antiplaque dont les résultats ont été décevants est l’aducanumab, une thérapie où des anticorps sont censés se fixer sur la bêta-amyloïde et la détruire.
Read more: Le nouveau traitement autorisé contre l’Alzheimer : percée médicale ou mirage commercial ?
Abandon d’essais cliniques
Les premières données laissaient voir que le traitement permettait effectivement d’éliminer la bêta-amyloïde présente dans le cerveau. Mais cette semaine, Biogen et Eisai, les sociétés pharmaceutiques qui ont conçu l’aducanumab, ont mis fin prématurément à des essais cliniques avec des milliers de patients et déclaré qu’il était « peu probable que les essais atteignent leur principal critère d’évaluation à terme. »
De nombreuses personnes se sont alors demandé si l’on devait abandonner l’hypothèse de l’amyloïde comme cause de la maladie d’Alzheimer. En fait, peu de neuroscientifiques adhèrent encore à l’idée que ce sont les plaques de bêta-amyloïdes qui provoquent les symptômes.
Des études sur des souris ont montré que la perte de mémoire se produit avant la formation des plaques dans le cerveau. Selon d’autres études, ce sont les plus petits fragments (les oligomères) de la bêta-amyloïde qui sont réellement toxiques pour les cellules nerveuses. On a même avancé que la formation de plaques était un moyen pour le cerveau de regrouper les oligomères dangereux en un seul endroit pour se protéger.
Il est très difficile de se prononcer sans disposer d’informations complètes sur les essais avec l’aducanumab, mais la maladie avait peut-être trop progressé chez les participants pour que le traitement soit efficace. Peut-être que les petits oligomères bêta-amyloïdes avaient déjà fait des dommages, déclenchant la maladie avant même que les participants ne soient recrutés pour l’étude.
Maladie d’Alzheimer et démence d’Alzheimer ?
Lors d’une récente conférence de l’Alzheimer’s Research UK, tout le monde s’est accordé à dire qu’il était temps de séparer le concept de la maladie d’Alzheimer du risque de démence.
La maladie d’Alzheimer se définit comme l’accumulation de plaques de bêta-amyloïde et d’enchevêtrements d’une autre protéine, tau, associée à des troubles de la mémoire. La démence est un symptôme de cette maladie. Grâce aux progrès de l’imagerie cérébrale, les médecins peuvent désormais repérer les indicateurs de la maladie d’Alzheimer beaucoup plus tôt (jusqu’à 25 ans avant l’apparition de symptômes de démence). Un fait dont on parle peu est que la progression vers la démence n’est pas une fatalité. Ce ne sont pas toutes les personnes qui présentent les signes cliniques de la maladie d’Alzheimer qui finiront par souffrir de démence.
Nous commençons tout juste à étudier les raisons pour lesquelles certaines personnes atteintes de la maladie échappent à la démence. L’âge est le facteur de risque le plus important pour cette progression : plus on est jeune lorsque la bêta-amyloïde commence à s’accumuler dans le cerveau, plus les risques de souffrir de démence sont grands. L’alimentation, l’éducation et les traumatismes crâniens peuvent également jouer un rôle dans ce processus, mais nous ignorons dans quelle mesure.
La génétique est un autre facteur important que nous commençons seulement à comprendre. De petites variations dans nos gènes semblent influencer non seulement l’accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau, mais aussi le fait que cela entraîne des symptômes de démence.
Le travail de découverte des gènes dits « à risque » est lent. Les progrès proviennent principalement d’études de « mégadonnées » qui suivent les minuscules changements dans les deux milliards de bases d’ADN du génome humain chez des dizaines de milliers d’individus et tentent de trouver des liens entre ces transformations et la prévalence de la maladie d’Alzheimer.
Une trentaine de zones du génome humain ont été associées au risque de développer une démence Alzheimer, mais il en reste certainement d’autres à découvrir.
Aducanumab : le bon traitement, mais pas au bon moment ?
Comme dans le cas de nombreuses autres maladies humaines, il se pourrait que des traitements tels que l’aducanumab ne soient efficaces que s’ils sont administrés de façon suffisamment précoce, avant que la maladie n’ait provoqué des modifications irréversibles. Grâce à une meilleure compréhension des facteurs environnementaux et génétiques à l’origine de la maladie d’Alzheimer et à l’évolution des techniques d’imagerie cérébrale, les médecins pourront identifier les signes avant-coureurs de plus en plus tôt, avant même l’apparition de légères pertes de mémoire.
Bien que le dépistage et le diagnostic d’une maladie encore incurable avant que les symptômes ne se manifestent soulèvent plusieurs dilemmes éthiques, cela pourrait représenter une nouvelle occasion de tester des médicaments contre la bêta-amyloïde, comme l’aducanumab.
En conclusion, nous devons orienter les recherches vers la connaissance des premiers stades de la maladie pour prévenir l’Alzheimer avant que la démence ne s’installe.