L’ostéoporose est une maladie dégénérative se traduisant par une réduction de la densité et de la qualité des os. Cette pathologie se manifeste par d’importantes douleurs et pertes de capacités, qui ont sur le long terme des conséquences physiques et psychologiques dévastatrices pour les malades.
L’ostéoporose est très répandue, puisqu’elle concerne une femme sur trois âgée de plus de 50 ans. En outre, sa prévalence continuera à augmenter dans les décennies à venir : au cours des 50 prochaines années, les fractures de la hanche devraient plus que doubler. De nombreuses personnes verront leur qualité de vie dégradée par cette maladie, dont le poids sur les systèmes de santé deviendra encore plus important. En 2010, le fardeau économique total lié à l’ostéoporose en Europe avait été estimé à 30,7 milliards d’euros. En 2050, il pourrait atteindre 76,7 milliards.
Il n’existe pour l’instant aucun traitement efficace contre cette maladie, qui soit de surcroît sans effet secondaire et assimilable de façon optimale par l’organisme. Les recherches telles que celles que nous menons à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), dédiées à la mise au point d’alternatives, sont donc particulièrement pertinentes. Actuellement en phase pré-clinique, nos travaux visent à évaluer la pertinence, chez la souris, de l’utilisation d’analogues d’acides biliaires, des composants de la bile, pour lutter contre l’ostéoporose induite par la ménopause. Si les résultats sont concluants, ils pourraient ouvrir la voie vers la mise au point de nouveaux médicaments pour soigner l’ostéoporose.
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L’os, un tissu dynamique
Au cours de l'existence, l’os subit un remodelage permanent, que ce soit pour croître, guérir ou répondre à la demande métabolique (les os stockent et libèrent des sels minéraux utilisés par l'organisme. Ce remodelage est effectué par deux types de cellules différentes : les ostéoblastes, responsables de la formation osseuse, et les ostéoclastes, qui interviennent dans la résorption ou la dégradation de la matière osseuse. L’ostéoporose résulte d’un déséquilibre entre la création de tissu osseux et sa résorption. En réduisant progressivement la masse et la qualité des os, la maladie finit par engendrer une fracture, principale manifestation clinique de l’ostéoporose.
Le remodelage osseux fait intervenir diverses molécules, parmi lesquelles des stérols. Ces composés lipidiques naturellement présents dans les plantes, les animaux ou les champignons exercent de multiples rôles physiologiques, et sont des acteurs majeurs du processus de remodelage osseux. Parmi eux, l’œstrogène inhibe la formation d’ostéoclastes, et empêche donc la résorption osseuse. Une carence en œstrogènes comme celle observée pendant la ménopause, peut accélérer le taux de renouvellement osseux, augmentant ainsi le risque d’apparition de l’ostéoporose.
À l’inverse, d'autres molécules sont capables d’activer les ostéoblastes producteurs de tissu osseux. C’est en particulier le cas des acides biliaires.
Comment les acides biliaires affectent l’os
Les acides biliaires sont de petites molécules produites dans le foie à partir d’un autre stérol célèbre, le cholestérol. Il s’agit des principaux constituants de la bile. Lors de l’alimentation, les acides biliaires, sécrétés dans la lumière intestinale, participent à l’absorption des lipides alimentaires en les émulsifiant. Au cours de la recirculation entérohépatique (leur retour de l’intestin au foie), les acides biliaires se répandent dans la circulation systémique. Ils atteignent ainsi tous les tissus de l’organisme, y compris le tissu osseux.
En plus de leur fonction d’émulsion des lipides, les acides biliaires sont aujourd’hui considérés comme des molécules de signalisation polyvalentes capables d’induire des réponses cellulaires. Les preuves indiquant que les acides biliaires régulent l’homéostasie squelettique (l’état d’équilibre stable du squelette) via leurs effets directs sur les ostéoblastes et les ostéoclastes s’accumulent depuis quelques années. On sait notamment que certains acides biliaires, lorsqu’ils sont ajoutés à des ostéoblastes en culture, les activent et favorisent la minéralisation osseuse.
Ces résultats, s’ils se confirmaient chez l’animal, pourraient faire des acides biliaires des candidats prometteurs pour la mise au point de futurs médicaments contre l’ostéoporose. En tant que post-doctorante, mon objectif est de contribuer, avec mon équipe de recherche, à élucider le rôle de l’un des acteurs du remodelage osseux induit par les acides biliaires, le récepteur TGR5.
Un acteur central de l’ostéoporose
Situé à la surface des cellules, le récepteur TGR5 constitue une sorte de réceptacle pour les acides biliaires. On savait déjà que l'association des acides biliaires avec TGR5 provoque de nombreuses modifications du métabolisme : les dépenses énergétiques s’accroissent dans les graisses brunes et dans les muscles, l’inflammation diminue, le métabolisme du glucose augmente et l’athérosclérose diminue.
Nos résultats préliminaires révèlent un autre rôle de TGR5 : ce récepteur est également nécessaire au maintien de la santé des os. En effet, la masse osseuse de jeunes souris dont TGR5 a été supprimé par modification génétique diminue, mimant l’ostéoporose. En augmentant l’activité de TGR5, pourrait-on imaginer fabriquer davantage de tissu osseux, et ainsi prévenir l'ostéoporose ? Pour répondre à cette question, nous avons développé une stratégie originale combinant trois approches : in vitro (c’est-à-dire en dehors de tout organisme vivant, sur des cultures cellulaires), in vivo (chez les animaux vivants, en l’occurence les souris) et in silico (par modélisation informatique).
In vitro, nous examinerons le rôle de TGR5 grâce à des cultures de cellules osseuses (ostéoblastes et ostéoclastes). In vivo, nous testerons l’efficacité de molécules synthétiques imitant les acides biliaires sur des souris ayant subi une ovariectomie (pour imiter les conditions de la ménopause), afin de déterminer lesquelles sont le plus à même d’activer TGR5 pour lutter contre la maladie. In silico, nous utiliserons des outils bioinformatiques afin de trouver de nouveaux biomarqueurs pouvant être utilisés pour détecter précocement l’ostéoporose.
Les biomarqueurs actuellement identifiés ont un intérêt limité, car ils ne sont détectables que lorsque la maladie est déjà installée. Ils sont utilisés pour évaluer la réponse au traitement et la progression de la maladie, mais sont inutiles pour la prévention. Nous espérons qu’en comparant les profils génétiques et métabolique d’une population de souris prédisposées à l’ostéoporose avec ceux d’une population normale, nous parviendrons à identifier des marqueurs témoignant d’altérations du métabolisme ou de la fonction des acides biliaires.
Cette triple approche devrait permettre de mieux comprendre comment se met en place et évolue l’ostéoporose, et de mieux la prévenir, voire de mieux la traiter grâce à de nouvelles thérapies.
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