Kanker adalah penyebab kematian kedua di dunia setelah penyakit kardiovaskular. Keseriusan penyakit ini terletak pada keragaman mereka – beberapa jenis kanker dapat diobati secara efektif dengan pembedahan, kemoterapi, dan radioterapi, sementara jenis yang menunjukkan respons yang buruk atau sama sekali tidak menunjukkan respons. Oleh karena itu, meningkatkan cara pengobatan kanker merupakan tantangan besar.
Selama beberapa tahun, pengembangan imunoterapi – perawatan yang menggunakan berbagai komponen sistem kekebalan untuk melawan tumor – telah memberikan harapan. Beberapa menggunakan virus yang dimodifikasi, tetapi ini dapat mengakibatkan efek yang buruk bagi pasien.
Untuk mengatasi masalah ini, tim kami mempelajari kemungkinan menggunakan mikroorganisme Neospora caninum. Parasit ini ditemukan pada anjing dan tidak berbahaya bagi manusia. Hasil pertama dari penelitian kami, yang diperoleh pada tikus, sangat menggembirakan.
Imunoterapi pertama: hasil positif
Kemoterapi dan radioterapi mencegah multiplikasi sel tumor tetapi juga menyerang sel non-kanker, sehingga memiliki efek samping yang serius. Sebaliknya, imunoterapi merangsang sistem kekebalan pasien untuk menyerang sel kanker. Imunoterapi menggunakan berbagai strategi, mulai dari penggunaan antibodi yang menargetkan sel kanker atau yang mencegahnya menonaktifkan sistem kekebalan (dikenal sebagai sistem yang menghambat yang berasal dari imunitas seseorang), hingga penggunaan mikroorganisme hidup yang menginduksi respons imun yang kuat untuk menghancurkan sel tumor.
Pendekatan imunoterapi telah digunakan sejak tahun 2001 untuk mengobati melanoma: pengembangan pos pemeriksaan imun pertama yang menghambat antibodi telah membantu lebih dari 53,6% pasien yang dirawat untuk bertahan hidup selama dua tahun. Pada tahun 2015, kemajuan lain dalam pengelolaan melanoma menghasilkan tingkat pengecilan tumor dan peningkatan kelangsungan hidup. Ini didasarkan pada penggunaan virus herpes yang dimodifikasi untuk berkembang biak dalam sel tumor dan menyebabkan kematiannya.
Imunoterapi dapat menjadi kunci untuk mengobati kanker yang saat ini tidak dapat disembuhkan. Contohnya termasuk glioblastoma, kanker otak serius dengan kelangsungan hidup rata-rata 15 bulan setelah diagnosis, dan kanker pankreas, yang memiliki kelangsungan hidup rata-rata 8 bulan.
Mikroorganisme sebagai harapan terapi baru?
N. caninum adalah parasit bersel tunggal yang dapat menyebabkan penyakit saraf parah dan kematian janin pada beberapa hewan, termasuk sapi dan anjing. Namun, parasit ini sama sekali tidak berbahaya bagi manusia dan sebagian besar hewan pengerat, yang mungkin dikarenakan perbedaan respons imun. Pada saat yang sama, N. caninum mampu berkembang biak in vitro dalam sel asal manusia atau tikus.
Layaknya virus-virus yang digunakan dalam imunoterapi, N. caninum dapat menghancurkan sel yang diinfeksi dan menginduksi respons imun yang kuat. Kedua karakteristik ini menjadikannya kandidat yang baik untuk imunoterapi antitumor.
Dengan pengetahuan ini, kami memutuskan untuk menguji kemampuannya dalam mengobati tikus untuk kanker timus (kelenjar yang terletak di bagian atas dada) yang disebut timoma. Kanker jenis ini sebagian besar diobati dengan pembedahan pada manusia. Tujuannya adalah untuk menunjukkan kemanjuran antikanker N. caninum sebelum mengujinya pada kanker yang kebal terhadap pengobatan yang ada.
Hasil pengujian kami, yang diterbitkan dalam Journal for ImmunoTherapy of Cancer, menunjukkan bahwa, pada tikus, N. caninum dapat mengontrol perkembangan tumor hingga regresi penuh. Hasil ini diperoleh tidak hanya setelah mikroorganisme (yang tidak dimodifikasi) dimasukkan langsung ke tumor, tetapi juga dari jauh.
Tiga mekanisme untuk mengendalikan perkembangan tumor
N. canium mampu mengontrol perkembangan tumor dengan tiga cara berbeda. Pertama, parasit ini dapat menghancurkan sel kanker secara langsung. Empat hari setelah perawatan, vakuola (kompartemen kecil di dalam sel) yang berisi N. caninum diamati pada sel tumor. Dibentuk oleh mikroorganisme, kompartemen memungkinkannya berkembang biak di dalam sel inang sambil dilindungi dari degradasi. Setelah tahap penggandaan, sel yang diberi parasit akan dihancurkan.
Pengamatan vakuola dalam tumor tersebut menunjukkan bahwa N. caninum memang mampu berkembang biak dalam sel kanker dan kemudian menghancurkannya. N. caninum telah terdeteksi di sel lain, tetapi tanpa bertahan atau menyebabkan kerusakan.
Cara kedua yang dilakukan N. caninum untuk mengontrol perkembangan tumor adalah melalui stimulasi respons imun seluler. Respons ini ditandai dengan molekul peradangan tingkat tinggi serta perekrutan sel kekebalan yang khusus untuk menghancurkan sel kanker, terlepas dari apakah mereka terinfeksi N. caninum atau tidak. Sel-sel ini adalah sitotoksik limfosit T dan sel pembunuh alami (NK), dengan kekhususannya dalam menghasilkan protein yang mendegradasi membran sel, yang menyebabkan kerusakan sel kanker.
Terakhir, N. caninum mempengaruhi perkembangan tumor melalui pemrograman ulang lingkungan mikro tumor. Tumor tumbuh sebagian karena mampu “menenangkan” sistem kekebalan. Ini membentuk apa yang disebut lingkungan mikro imunosupresif, yang mendukung perkembangan mereka. Tumor melakukannya dengan memproduksi molekul seperti VEGF (vascular endothelial growth factor), yaitu protein yang terlibat dalam pembentukan pembuluh darah yang membawa nutrisi ke tumor, dan PD-L1 (programmed death-Ligand 1), yang mencegah kematian sel yang menunjukkan keberadaan molekul ini dengan kuat.
Namun, setelah perawatan dengan N. caninum, kedua molekul ini diproduksi pada tingkat yang lebih rendah di dalam tumor. Penurunan konsentrasi ini memungkin pemograman ulang lingkungan mikro tumor agar dapat berpartisipasi dalam menghilangkan sel kanker.
Hasil awal yang menjanjikan
Percobaan pada tikus menunjukkan hasil-hasil awal tetapi sangat menggembirakan. Mereka menunjukkan bahwa N. caninum berpotensi menjadi kandidat yang baik untuk memperkaya persenjataan imunoterapi.
Menggunakan mikroorganisme untuk mengobati kanker adalah sebuah pertaruhan karena berpotensi untuk berkembang biak di dalam sel. Namun, pada akhir percobaan kami, N. caninum tidak lagi terdeteksi pada tikus yang dirawat. Meskipun manusia tidak rentan terhadap infeksi N. caninum, eliminasinya oleh sistem kekebalan harus dikonfirmasi sebelum dapat digunakan untuk terapi. Setelah menunjukkan kemanjurannya dalam model kanker jinak, langkah selanjutnya adalah mempelajari sifat antikanker N. caninum pada kanker yang sulit diobati.
_Zalfa Imani Trijatna dari Universitas Indonesia menerjemahkan artikel ini dari bahasa Inggris._s.