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Photo d’une dame âgée dans un fauteuil roulant, de dos, au bord d’une allée dans un jardin.
Les effort pour mettre au point des médicaments efficaces contre la maladie d’Alzheimer n’ont pas encore porté leurs fruits. Steven HWG / Unsplash

Soigner la maladie d’Alzheimer en réutilisant d’autres médicaments ?

Le repositionnement de médicament consiste à utiliser un principe actif déjà commercialisé pour le traitement d’une maladie afin d’en soigner une autre.

Cette stratégie a notamment été mobilisée dans le contexte de la pandémie de Covid-19 pour essayer de trouver des médicaments ayant une activité antivirale dirigée contre le SARS-CoV-2. Sans succès marquant jusqu’ici, malheureusement, toutefois des essais sont toujours en cours.

Ce manque de succès ne doit cependant pas laisser penser que cette approche est inutile : elle a déjà fait ses preuves pour lutter contre d’autres pathologies, et soulève de grands espoirs en ce qui concerne la maladie d’Alzheimer. Explications.

Avantages et inconvénients du repositionnement de médicaments

Mettre au point de nouveaux médicaments est à la fois scientifiquement compliqué et financièrement coûteux. Certes, l’innovation thérapeutique a connu de grands succès durant la seconde moitié du XXe siècle, et jusqu’à récemment (notamment en cancérologie), grâce aux progrès de la génétique et de la biologie moléculaire. Mais dans certains domaines, comme les maladies bactériennes par exemple, il est difficile de trouver de nouvelles molécules pour remplacer les antibiotiques devenus inefficaces.

L’un des facteurs à l’origine de cette situation est l’augmentation des coûts de recherche et développement par médicament approuvé : ils ont doublé tous les neuf ans environ entre 1950 et 2010, principalement en raison des échecs survenant durant le processus. Cet accroissement des coûts influe sur le marché du médicament, les acteurs privés étant tentés de délaisser la recherche fondamentale.

Dans une telle situation, le repositionnement de médicament présente plusieurs avantages : outre le gain de temps, il permet de simplifier les procédures réglementaires pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (puisque les essais cliniques ont déjà été effectués chez l’être humain, il n’est pas systématiquement nécessaire d’en refaire d’autres), et de réduire le coût du développement. Soulignons ici que la démarche de repositionnement d’un médicament est souvent réalisée par un laboratoire différent de celui qui a initialement commercialisé la molécule.

L’un des inconvénients est que les médicaments repositionnés ont une protection intellectuelle moins intéressante. En effet, les molécules commercialisées ont déjà fait l’objet d’un brevet d’invention. Dans le cadre d’un repositionnement, elles ne peuvent plus faire l’objet que d’un brevet d’application dans une nouvelle indication. Or, la protection qui en découle est moins forte que celle conférée par un brevet d’invention.

Le repositionnement, une pratique qui n’est pas récente

Plusieurs exemples de repositionnement de médicaments, quelquefois très anciens, jalonnent l’histoire de la thérapeutique. Dans les années 1970, l’aspirine a été repositionnée en tant qu’antiagrégant plaquettaire, pour empêcher la formation de caillots sanguins (ou thrombus, qui surviennent suite à l’agrégation des plaquettes sanguines). À l’époque, on a avait remarqué que les enfants opérés des amygdales auxquels on donnait des chewing-gums à l’aspirine pour apaiser les douleurs saignaient davantage que les autres.

À l’origine d’un scandale sanitaire mondial, le thalidomide a lui aussi été repositionné dans la lutte contre les maladies auto-immunes et en cancérologie. Pour mémoire, cette molécule prescrite durant les années 1950 et 1960 afin de lutter contre les nausées et les vomissements était nocive pour le fœtus, provoquant de graves malformations des membres et de divers organes. Les effets du thalidomide sur la régulation du système immunitaire ont été découverts par un médecin israélien, Jacob Sheskin, en 1964. Après en avoir administré à un patient souffrant d’érythème noueux lépreux (une grave complication immunologique de la lèpre qui se traduit par une inflammation de la peau et des nerfs) pour le faire dormir, il a assisté à une amélioration spectaculaire de son état (le thalidomide a été autorisé aux États-Unis dès 1998 dans cette indication – en France, il est prescrit en première intention pour traiter le cancer de la moelle osseuse chez certains patients âgés).

Peu de gens savent que la célèbre pilule bleue de Pfizer est un médicament repositionné. Shutterstock

Le sildénafil, un médicament destiné à lutter contre l’hypertension, a quant à lui été repositionné dans le traitement des troubles érectiles : il est vendu dans cette nouvelle indication par le laboratoire pharmaceutique Pfizer, sous l’appellation commerciale Viagra®. Un autre antihypertenseur, le minoxidil, a été repositionné avec succès pour traiter la chute des cheveux.

Ces changements d’indication sont généralement de purs produits de la sérendipité, autrement dit ces nouveaux emplois ont été découverts inopinément. Aujourd’hui, cependant, de nouvelles méthodes permettent de davantage rationaliser la démarche.

Comment savoir quels médicaments sont repositionnables ?

Diverses approches peuvent être utilisées pour identifier les candidats au repositionnement. Attardons-nous sur trois d’entre elles :

  • Le criblage de chimiothèques (des « bibliothèques » de substances chimiques, où les livres sont remplacés par des molécules) : ayant souvent pour objet des molécules originales, cette approche s’est récemment étendue à des collections de substances actives déjà commercialisées. La mise au point de plateformes de tests à haut débit permet de nos jours de vérifier rapidement les effets de milliers de molécules sur des cibles d’intérêt thérapeutique. De cette façon, on peut rapidement déterminer si certaines de ces molécules ont une activité biologique intéressante (antitumorale, antibactérienne, régulatrice du système immunitaire, etc.) ;

  • Le recueil et l’exploitation des informations contenues dans les bases de données existantes : cette approche consiste à identifier certains mécanismes impliqués dans la maladie que l’on souhaite traiter (activité d’une enzyme particulière, par exemple). Une fois une cible thérapeutique potentielle découverte, on choisit des médicaments dont on sait qu’ils ont une activité sur ce type de cible (inhibition des membres de la famille de l’enzyme identifiée, par exemple). Reste alors à tester in vitro si ce choix éclairé est correct ;

  • Les banques mondiales de recueil des effets indésirables des médicaments constituent également de précieux outils pour repérer des substances actives ayant un intérêt thérapeutique potentiel dans une autre indication que leur indication initiale.

Exemple de plateforme de screening à haut-débit : au National Center for Advancing Translational Sciences des National Institutes of Health états-uniens, un bras robotique récupère des plaques de composés dans des incubateurs (à droite) et les place sur une station de transfert (au premier plan), où ils seront transférés sur des plaques de test. NCATS Laboratories / NIH

Ces méthodes ont permis d’entreprendre rapidement de nombreux essais cliniques de médicaments, toujours en cours actuellement, dans le cadre de la pandémie de Covid-19. Mais il est un autre domaine de la thérapeutique particulièrement concerné par la démarche de repositionnement : c’est celui des maladies neurodégénératives en général, et de la maladie d’Alzheimer en particulier.

De grands espoirs pour la maladie d’Alzheimer

Le bilan des essais cliniques menés depuis vingt ans pour augmenter le maigre panel de substances jugées suffisamment actives contre la maladie d’Alzheimer est terrible : depuis la mise sur le marché voici 20 ans de la mémantine (médicament destiné à ralentir l’évolution de la maladie), tous ont échoué. À l’heure actuelle, seuls quatre médicaments anti-Alzheimer sont disponibles. Leur rapport bénéfice/risque étant jugé insuffisant, ils sont déremboursés en France depuis 2018.

Ces échecs ont incité les chercheurs et les sociétés pharmaceutiques à tenter d’améliorer leur taux de réussite en augmentant le nombre de molécules évaluées en études cliniques et en accélérant celles-ci. À titre d’illustration, en février 2020 le site gouvernemental américain des essais cliniques anti-Alzheimer recensait 53 études impliquant 58 substances actives déjà approuvées par la Food and Drug Administration. Cela représentait 39 % de la totalité des 136 essais cliniques anti-Alzheimer.

Cette proportion est en augmentation constante chaque année depuis 2016 où elle s’élevait déjà à 24 %. La grande majorité (près de 80 %) de ces substances actives est supposée interférer avec l’évolution de la maladie d’Alzheimer. Les autres présentent des effets purement symptomatiques : ils minorent provisoirement les troubles cognitifs de la maladie (problèmes de mémoire notamment).

Exemple de plaques 96 puits, 384 puits ou 1 536 puits utilisée pour le criblage (screening). Les progrès technologiques ont permis de tester un plus grand nombre d’échantillons simultanément. NCATS / NIH

Les trois approches décrites plus haut ont porté leurs fruits : le criblage de chimiothèques a permis de sélectionner parmi les actuels médicaments sur le marché de nouveaux candidats cliniques dans l’indication de la maladie d’Alzheimer. De son côté, l’analyse des informations contenues dans les bases de données a permis d’identifier les protéines impliquées dans la pathologie et de sélectionner, parmi les substances actives commercialisées, celles dont le mécanisme d’action emprunte leurs voies de signalisation. Enfin, les bases de données d’effets indésirables ont permis d’identifier les molécules dont les effets secondaires étaient partagés avec les actuels médicaments anti-Alzheimer. S’appuyant sur de telles analyses, qualifiées d’analyses de « disproportionalité », de nouveaux repositionnements de médicaments ont pu être proposés dans la maladie d’Alzheimer.

Quelles familles de médicaments sont concernées ?

Les liens étroits existant entre les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et certains cancers, les maladies cardiovasculaires ou encore les troubles métaboliques expliquent que l’on retrouve, parmi les médicaments actuellement proposés en repositionnement dans cette indication, des molécules utilisées jusqu’ici en oncologie, des antihypertenseurs, ou encore des hypoglycémiants. Plusieurs médicaments psychotropes utilisés en psychiatrie ou en neurologie sont également en cours d’étude.

Si, pour l’instant, la vingtaine d’essais cliniques achevés n’a abouti à aucun repositionnement dans la maladie d’Alzheimer, une quinzaine d’essais sont encore en phase III. Citons par exemple l’anticancéreux masitinib, le losartan (un sartan très utilisé comme antihypertenseur), ou encore la metformine, un antidiabétique oral.

La maladie d’Alzheimer demeure certes une impasse médicale. Toutefois, ces médicaments en repositionnement entretiennent l’espoir d’en sortir, au même titre que les encourageants résultats d’essais cliniques obtenus récemment avec les anticorps qui s’attaquent aux agrégats de protéines amyloïdes s’accumulant dans le cerveau des personnes malades.

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