Le cancer du pancréas évolue de façon silencieuse, et son diagnostic est généralement tardif.

Cancer du pancréas : premier pas vers un traitement ?

L’adénocarcinome du pancréas est la forme la plus commune de cancer du pancréas. C’est la cinquième cause de mortalité par cancer au Royaume-Uni et la troisième aux États-Unis, surpassant en nombre les décès dus au cancer du sein malgré la différence significative dans son taux d’incidence.

En France, il a touché en 2017 plus de 14 000 personnes. Son incidence est en augmentation, sans que l’on en connaisse précisément les raisons. Entre 1982 et 2012, elle est passée de 4,8 à 9,6 cas pour 100 000 habitants chez les hommes, et de 2,3 à 6,8 pour 100 000 chez les femmes.

Diagnostic tardif et traitements inefficaces sont les principales raisons du sombre pronostic de la maladie.

L’ADCP est en effet une tumeur maligne agressive et difficile à traiter : jusqu’à présent, la seule chance de guérison est l’ablation chirurgicale complète de la tumeur. Malheureusement, l’ADCP est habituellement asymptomatique, ce qui explique que pour 80 % à 90 % des patients, la maladie est à un stade incurable chirurgicalement au moment du diagnostic. En raison du faible taux de survie à 5 ans (5 %), ce cancer demeure l’un des principaux défis biomédicaux.

Les recherches menées au cours des dernières décennies ont toutefois permis de faire la lumière sur les mécanismes moléculaires responsables de l’apparition et de la progression de ce cancer. Récemment, nos propres travaux ont montré que l’on peut espérer un jour guérir ce cancer.

Des traitements inefficaces

Les mécanismes moléculaires responsables du cancer du pancréas sont complexes, ce qui explique que les avancées récentes en médecine personnalisée et en immunothérapie (un type de traitement qui aide le système immunitaire des malades à combattre le cancer) n’ont pas conduit à des améliorations significatives dans le traitement de cette pathologie. Ceci est principalement dû à deux caractéristiques de ce type de tumeur :

  • 95 % de ces tumeurs sont causées par des mutations des oncogènes KRAS. Les oncogènes sont des gènes qui, une fois mutés, peuvent induire la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse. KRAS agit comme un interrupteur. Lorsqu’il fonctionne normalement, il régule la multiplication cellulaire. Lorsqu’il est muté, l’interrupteur ne fonctionne plus, et les cellules commencent à se diviser de façon incontrôlée et à proliférer – une caractéristique des cellules cancéreuses. Jusqu’à présent, aucune thérapie n’a permis de cibler les oncogènes KRAS.

  • Les tumeurs d’adénocarcinome du pancréas sont entourées d’un abondant stroma desmoplasique, un tissu conjonctif fibreux qui se développe autour de certains types de tumeurs. Dans le cas l’ADCP, ce tissu forme une barrière qui empêche les lymphocytes T cytotoxiques (un type de cellule immunitaire qui peut reconnaître et attaquer les cellules tumorales) d’atteindre l’intérieur de la tumeur et de détruire les cellules cancéreuses. D’où l’inutilité des traitements d’immunothérapie…

Pour ces raisons, ce type de cancer continue d’être traité avec des médicaments cytotoxiques développés il y a plus de 20 ans, comme la gemcitabine approuvée en 1997. Le Nab-paclitaxel, une nouvelle formulation à base de paclitaxel peut également être utilisée. Problème : ces médicaments qui détruisent les cellules cancéreuses ont aussi le potentiel de causer la destruction de cellules saines. Par ailleurs, ils ne prolongent parfois la vie des patients que de quelques semaines. Mais si un traitement est disponible, les médecins se doivent de l’administrer, même si ses effets sont marginaux.

Aujourd’hui, nous savons que la plupart de ces tumeurs sont causées par des mutations de l’oncogène KRAS. Celles-ci entraînent des altérations bénignes qui provoquent des mutations supplémentaires dans toute une série de gènes suppresseurs de tumeurs. En temps normal, ces derniers réparent les erreurs de copie de l’ADN, ralentissent la division cellulaire ou indiquent aux cellules quand elles doivent mourir. Lorsqu’ils sont mutés, les cellules concernées peuvent croître de façon incontrôlable et, dans ce contexte, évoluer vers un ADCP.

Bien que ce processus soit relativement bien connu, ces connaissances n’ont pas eu d’impact immédiat sur le développement de nouveaux traitements plus efficaces.

À la recherche de nouvelles stratégies

De multiples stratégies sont actuellement à l’étude pour tenter d’inhiber la croissance des tumeurs du pancréas en bloquant soit la croissance des cellules tumorales, soit celle du stroma desmoplasique, leur environnement « protecteur ». Dans notre laboratoire, nous avons décidé de concentrer nos stratégies afin de trouver comment bloquer les voies de signalisation permettant de transmettre l’activité des oncogènes KRAS initiant le développement de la tumeur.

À cette fin, il y a 10 ans, notre équipe a décidé d’utiliser des modèles de tumeurs de souris génétiquement modifiées capables de reproduire l’évolution de l’ADCP humain. L’idée était d’analyser le potentiel thérapeutique du ciblage des composants principaux des voies de signalisation utilisées par les oncogènes KRAS.

Ces travaux nous on permis de comprendre la raison pour laquelle les candidats-médicaments testés jusqu’à présent par l’industrie pharmaceutique ont eu des effets secondaires toxiques (les souris traitées meurent en quelques semaines). C’est parce qu’ils ciblent certaines protéines essentielles au maintien de l’état d’équilibre dynamique des cellules (un état appelé homéostasie, lequel est la condition sine qua none du fonctionnement optimal des cellules .

Ces protéines cruciales sont principalement des kinases(c’est-à-dire des enzymes capables de modifier spécifiquement d’autres molécules, en leur ajoutant chimiquement des groupements phosphates, modifiant ainsi leurs fonctions).

Les kinases jouent un rôle critique et complexe dans la régulation de la signalisation cellulaire, et orchestrent de multiples processus dans notre organisme (réponse hormonale, division cellulaire…).

Ces résultats pourraient expliquer pourquoi les inhibiteurs de la signalisation KRAS testés jusqu’à présent ont échoué à passer le stade des essais cliniques. On sait aussi que l’élimination de certaines autres kinases de signalisation n’a pas d’effets secondaires toxiques. En revanche, elle n’a eu aucun impact sur le développement tumoral.

Sur la quinzaine de kinases impliquées dans la transmission des signaux de l’oncogène KRAS, seules trois ont présenté des bénéfices thérapeutiques significatifs sans provoquer d’effets secondaires inacceptables. Il s’agit de RAF1, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et CDK4

Au cours de nos études initiales, nous avons observé que la suppression (par manipulation génétique) de l’expression de certaines de ces trois kinases empêchait l’apparition de l’ADCP initiée par l’oncogène KRAS. Cependant, son élimination chez les animaux atteints de tumeurs avancées n’a eu aucun effet thérapeutique significatif. Ces résultats nous ont amenés à nous demander s’il serait possible d’éliminer plus d’une kinase simultanément sans augmenter les effets toxiques).

Ça fonctionne ! (chez la souris)

Nos récents travaux publiés dans la revue Cancer Cell montrent que la suppression conjointe de l’expression des kinases RAF1 et EGFR a entraîné chez la moitié des souris la régression complète des tumeurs à un stade avancé. Nous étudions actuellement la possibilité d’augmenter cette proportion en éliminant également CDK4.

L’analyse du pancréas d’animaux chez lesquels les tumeurs n’étaient plus décelables par imagerie a révélé l’absence totale de lésions chez deux d’entre eux. Par ailleurs, deux animaux présentaient des résidus de tissus desmoplastiques avec des canaux anormaux (probablement des cicatrices résiduelles de la tumeur).

Les autres souris avaient des micromasses tumorales dont la taille mesurait environ millième de la tumeur initiale. L’étude de ces microlésions a révélé la présence de cellules tumorales, dans lesquelles l’expression des deux cibles visées par cette approche thérapeutique (RAF1 et EGFR) n’avait pas été complètement éliminée, ce qui constitue un problème technique courant dans ce type d’études.

Il est important de noter que ces résultats n’ont pas seulement été observés chez la souris. L’inhibition de l’expression de ces deux protéines dans des cellules dérivées d’ADCP humain s’est aussi avérée capable de bloquer leur prolifération dans 9 cas sur 10. Et ce, non seulement dans des cultures in vitro, mais aussi in vivo (une fois transplantées dans des souris immunodéprimées, donc dont le système immunitaires ne fonctionnait pas et ne pouvait les éliminer).

Chez la moitié des souris, l’élimination de l’expression de RAF1 et de EGFR a entraîné la régression complète des ADCP à un stade avancé. Rama/Wikimedia, CC BY

Et maintenant ?

Même si ces résultats n’ont pour l’instant été obtenus que dans un sous-groupe de souris, ils sont d’importance. C’est en effet la première fois qu’il a été possible d’éliminer complètement des tumeurs d’ADCP à un stade avancé, en s’attaquant pharmacologiquement à des cibles sélectionnées.

Ces observations sont importantes pour le développement de traitements basés sur l’inhibition de RAF1 et de EGFR, mais elles ne sont que le premier pas du long et difficile trajet encore à parcourir.

En premier lieu, il est important d’identifier les différences entre les ADCP qui répondent à l’élimination combinée de RAF1 et EGFR de ceux qui sont résistants. Comme décrite dans nos travaux, l’analyse de ces deux types de tumeurs (sensibles à l’élimination des deux kinases ou résistantes) a révélé que l’expression de plus de deux mille de leurs gènes diffère.

Identifier dans les tumeurs résistantes d’autres cibles pharmacologiques dont l’inactivation n’augmente pas la toxicité ne sera pas une tâche aisée.

Mariano Barbacid parle médecine de précision et cancer, Bose Memorial conference, 2018.

Ces résultats ont été obtenus chez des souris génétiquement modifiées. Afin de les tester plus avant (et, espérons-le, de pouvoir les reproduire un jour chez l’être humain), l’autre tâche plus immédiate, mais pas plus simple, est le développement d’inhibiteurs spécifiques de RAF1. En effet, actuellement les seuls médicaments à disposition ciblent la kinase EGFR.

Quatre approches possibles

En principe, quatre approches sont possibles pour développer un tel inhibiteur de la protéine RAF1 :

  • générer des inhibiteurs de son activité kinase ;

  • générer des inhibiteurs de sa liaison à l’oncogène KRAS ;

  • générer des inhibiteurs de son interaction avec les cibles effectrices qui transmettent le signal ;

  • dégrader RAF1 avec des médicaments.

La conception d’inhibiteurs de l’activité kinase de RAF1 semble être l’option la plus accessible, étant donné l’expérience de l’industrie pharmaceutique dans la conception de ce type de molécule.

Mais cette approche se heurte à un problème.

Il existe en effet deux autres kinases de la même famille que RAF1, ARAF et BRAF, dont les sites actifs (l’endroit de l’enzyme où se produit la réaction qu’elle catalyse) sont presque identiques. Les inhibiteurs des kinases RAF1 ciblent également ces autres kinases, ce qui entraîne des dommages collatéraux : ceux testés à ce jour ont causé des toxicités élevées et les essais cliniques ont dû être arrêtés (observations non publiées).

Il ne sera donc probablement pas facile de continuer à développer des molécules capables de bloquer efficacement l’activité de RAF1 chez les patients atteints d’ADPC. Cela prendra certainement plus de temps que nous ne l’espérons, mais au moins ces travaux constituent un fil rouge utilisable pour continuer à aller de l’avant.


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This article was originally published in Spanish