Hépatite C : « J’ose prononcer le mot guérison »

Virus de l'hépatite C vu au microscope électronique. BMJ / British Society of Gastroenterology 2016

Les scientifiques ont réussi à voir le virus de l'hépatite C dans l'oeil de leur microscope. On doit cet événement à une équipe Inserm de l'université de Tours. La rencontre tant attendue avec le microbe offre une occasion unique de faire le point sur les traitements mis au point pour le combattre. Les dernières études menées en France et à l’étranger confirment ce que nous, médecins, espérions. L’hépatite C est la première maladie virale chronique dont on peut véritablement guérir.

Je peux le dire : la révolution dans les traitements contre l’hépatite C a changé mon destin de médecin hospitalier. En l’espace d’une décennie, j’ai vu disparaître nombre de visages familiers dans ma salle d’attente de l’hôpital Cochin, à Paris. J’ai fait mes adieux à des patients que je suivais pour certains depuis dix, quinze, vingt ans. Jamais je n’aurais imaginé, au début de ma carrière, que nous pourrions un jour remporter une telle victoire contre cette maladie chronique redoutable, car évolutive. Il y a peu, des doutes subsistaient encore sur le niveau d’efficacité des nouveaux médicaments – seuls les essais réalisés par les laboratoires pharmaceutiques permettaient d’en juger. Mais de récentes études réalisées « dans la vraie vie » sur un grand nombre de malades en France et ailleurs dans le monde le confirment : l’efficacité de ces antiviraux est sans précédent.

Rappelons que l’infection chronique par le virus de l’hépatite C touche actuellement 150 millions de sujets dans le monde, avec de fortes disparités géographiques. La proportion de personnes touchées varie d’environ 0,5 % dans les pays d’Europe du Nord, à 15 % en Égypte ou en Mongolie. La maladie est responsable d’environ 800 000 morts par an.

Plus de 95 % de guérison virologique

Que s’est-il passé, exactement, avec l’arrivée des nouveaux traitements ? Auparavant, les patients recevaient une combinaison de deux médicaments, l’interféron et la ribavirine. Pendant vingt ans, nous obtenions au mieux 50 % de guérison virologique, le stade où plus aucun virus n’est détectable dans le sang, et ce après quarante-huit semaines d’un traitement difficilement supportable du fait des effets secondaires de chacun des médicaments. Il y a 10 ans, sont apparus les antiviraux directs oraux (AVD). Ces molécules inhibent les enzymes nécessaires à la réplication du virus (la protéase NS3/4, le complexe de réplication NS5A ou la polymérase NS5B). La combinaison de plusieurs d’entre eux avait permis d’obtenir plus de 95 % de guérison virologique chez les patients dans l’ensemble des essais de phase III menés par les laboratoires pharmaceutiques. La durée de traitement varie de 8 à 24 semaines, avec une tolérance très satisfaisante.

En fait, c’est en cherchant des moyens de lutter contre le virus du Sida… que les scientifiques ont découvert comment vaincre celui de l’hépatite C. La clé ? Une meilleure compréhension, en 1988, des mécanismes de multiplication du VIH. L’identification des enzymes spécifiques de la multiplication virale a permis ensuite de les cibler avec de nouvelles drogues et de les inhiber. Le procédé a permis de contenir le VIH dans l’organisme sans toutefois parvenir à l’éradiquer, contrairement à celui de l’hépatite C.

Si aujourd’hui le coût de ces nouveaux traitements fait débat, je voudrais insister sur le fait qu’ils ont changé la vision que l’on avait du développement des médicaments et de la lutte contre les maladies chroniques dans leur ensemble. Jamais on n’avait assisté, par le passé, à une telle rapidité dans la mise à disposition de molécules prometteuses. Il faut généralement plusieurs années de développement pour que des médicaments obtiennent leur autorisation de mise sur le marché (AMM) sur la base des différents essais cliniques contrôlés (comparaison à l’aveugle du médicament contre un placébo ou contre le traitement standard). Les essais de phase II et III des antiviraux directs oraux dans l’hépatite C ont abouti très vite à des AMM, du fait de la durée courte des traitements (en moyenne douze semaines) et de la rapidité de la guérison virologique (habituellement douze semaines après la fin du traitement).

De même, des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) ont été obtenues sans délai pour les malades les plus sévèrement atteints. Cela explique que des données « de la vraie vie », sur des milliers de patients traités, aient pu être obtenues si vite dans l’ensemble des pays ayant eu un accès précoce à ces nouvelles combinaisons (France, États-Unis, Royaume-Uni, Allemagne…). Il est unique, dans l’histoire de la médecine, que les données de la vraie vie montrent des résultats aussi remarquables que ceux obtenus par les fabricants lors des essais destinés à l’enregistrement de leurs médicaments, ici plus de 95 % de guérison virologique.

Une étude solide et indépendante

En France, la cohorte Hepather, initiée par l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS) et dont j’assure la coordination, a inclus plus de 21 000 sujets infectés par les virus B et/ou C, dont près de 15 000 infectés par le virus de l’hépatite C et plus de 6 000 qui ont reçu des traitements. Par son ampleur, ce suivi permet une analyse solide et indépendante de leur efficacité et de leur tolérance qui, comme la question du coût, suscitent encore des débats. Du fait d’une plus grande maîtrise des combinaisons au fil du temps, nous atteignons le taux de 95 % de sujets guéris, avec des traitements plus simples à prendre que par le passé.

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Qu’en est-il des effets indésirables de ces antiviraux ? Ils sont habituellement bien tolérés. Les données montrent, au plus, une légère augmentation des maux de tête, des troubles digestifs, de la fatigue pendant le traitement, voire exceptionnellement des arythmies dans les groupes traités, comparés aux groupes recevant un placebo. Les rares décès observés en cours de traitement sont majoritairement liés à la progression de la maladie au niveau du foie. En effet, le principe de priorisation appliqué en France jusqu’en mai 2016 restreignait la prescription aux patients les plus gravement atteints (avec cirrhoses, fibroses extensives, vascularites, transplantés hépatiques…). Ainsi, 28 000 sujets prioritaires ont pu être traités en France, avec une assez bonne tolérance et une efficacité cliniquement bénéfique.

Un risque de réinfection dans certaines populations

Ces médicaments ont aussi changé notre regard de médecins sur la maladie chronique, au point que j’ose désormais prononcer un mot fort : guérison. Lorsque le virus n’est plus détectable 12 semaines après la fin du traitement, on parle d’une « réponse virologique soutenue ». Ce terme scientifique correspond, de fait, à une guérison de l’infection. Avec une restriction, toutefois : le risque de réinfection pour les populations à risque (usagers de drogues actifs, hommes ayant des rapports sexuels avec les hommes) n’est pas nul. Ces patients, qui bénéficient d’un accès favorisé aux traitements, reçoivent en plus des recommandations pour éviter la réinfection. Reste une réalité : l’hépatite C est la seule infection virale chronique dont on peut guérir.

Le bénéfice au long cours des traitements plus anciens comme l’interféron et la ribavirine a largement été établi, avec un recul suffisant. Nous commençons à observer des bénéfices comparables, obtenus plus rapidement, pour les antiviraux directs oraux. Ceci est vrai pour les manifestations des vascularites (inflammation des parois des vaisseaux sanguins) touchant d’autres organes que le foie, mais aussi les lymphomes non hodgkiniens (une forme rare de cancer du système lymphatique) pour lesquels on peut obtenir une rémission avec les seuls AVD.

La cirrhose, réversible ?

Ceci est vrai aussi pour les risques de survenue de cancer du foie ou de récidive de ce cancer. Une étude collaborative de l’ANRS utilisant trois cohortes prospectives vient de montrer, d’une part, l’absence d’augmentation significative du risque de cancer de cet organe avec ces traitements (qui avait été suggéré par des études rétrospectives) et d’autre part, dans les six mois suivant l’arrêt des médicaments, la réduction du risque de survenue du cancer. Le foie est par ailleurs capable de remodeler la cicatrice (fibrose) à l’origine de la cirrhose ; la guérison virologique, en l’absence de maladie associée (surpoids ou syndrome métabolique, surconsommation d’alcool), permet une réparation du foie, réduisant les risques de complications au long cours. On constate même parfois une réversibilité de la cirrhose, état considéré jusqu’ici comme définitif.

Ainsi nous vivons une révolution thérapeutique qui ouvre la possibilité de guérir presque tous les patients infectés par le virus de l’hépatite C. Cette guérison virologique permet l’amélioration de l’essentiel des manifestations de l’infection chronique au niveau du foie et dans le reste de l’organisme. Le moment est donc venu de renforcer les politiques de dépistage et d’améliorer l’accès aux traitements, notamment pour les populations les plus exposées que sont les migrants, les précaires ou les usagers de drogue actifs. En effet, on considère, sur la base de chiffres qui mériteraient d’être réactualisés, que si plus de la moitié des malades a été dépistée en France, moins de 10 % d’entre eux a reçu un traitement. Il s’agit, sans doute, de l’ultime étape dans la révolution en cours.

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