Todos sabemos intuitivamente qué significa que el tabaquismo aumenta el riesgo de padecer cáncer de pulmón, o que la dieta es factor de riesgo en enfermedades cardiovasculares. El concepto de riesgo de padecer una enfermedad es una potente herramienta conceptual para identificar, gestionar y transmitir al paciente los factores que lo predisponen a sufrirla. Estimar dicho riesgo consiste en un procedimiento analítico que permite representarlo con un valor numérico entre 0 y 1. A más riesgo, claro está, mayor valor.
Esta noción tan simple no solo proporciona una herramienta de comunicación realmente efectiva. Se trata, además, de un instrumento básico de la medicina de precisión. Es decir, la que persigue diseñar tratamientos personalizados para cada individuo según sus características personales, incluyendo su genética.
Factores genéticos y ambientales
A estas alturas está más que aceptado que la variación genética en nuestro ADN nos predispone a enfermedades. Tanto o más que determinados factores ambientales como el estilo de vida, el área geográfica en que vivimos, etc.
Además, cada enfermedad presenta una determinada importancia relativa de la genética con respecto al entorno. En las enfermedades puramente genéticas, una mutación concreta es suficiente para que la enfermedad se manifieste. Las puramente ambientales serían esas en las que nuestra carga genética tendría un papel irrelevante, como por ejemplo una hemorragia interna causada por un alimento en mal estado.
Entre ambos extremos del espectro, están aquellas en las que la genética se combina con el entorno, modulando así el riesgo individual de padecer la enfermedad. En estas enfermedades (diabetes tipo 2, párkinson, alzhéimer…), un conjunto de variantes genéticas, a veces cientos de ellas, conforman un riesgo global. Cada una de esas variantes o bien protege o bien predispone al individuo.
La genética en enfermedades neurodegenerativas
Si hablamos de enfermedades neurodegenerativas, el alzhéimer y el párkinson son dos buenos ejemplos de enfermedades complejas. En la gran mayoría de casos, la causa es desconocida y su diagnóstico no es trivial. Suele basarse en estudios neurológicos y neuropsicológicos, que van acompañados de numerosas pruebas complementarias (análisis de sangre, resonancia magnética, etc.).
Pues bien, ambas enfermedades tienen un componente genético. Por tanto, tiene sentido preguntarnos: ¿es posible desarrollar herramientas basadas en la estadística o bien la inteligencia artificial, tomando como información, entre otros factores, la carga genética del paciente, para ayudar en el proceso diagnóstico?
Al fin y al cabo, intentar predecir si se va a tener una enfermedad en base a la genética no es del todo nuevo. Para lograrlo es necesario identificar y caracterizar tanto los factores ambientales como los genéticos, de cada enfermedad particular. Con respecto al entorno, podemos fácilmente adquirir detalles sobre el mismo mediante un seguimiento del paciente (mejor si es prolongado en el tiempo). Para estimar el riesgo genético es necesario analizar el ADN del individuo buscando determinadas variantes genéticas de interés.
Los estudios GWAS al rescate
¿Y cómo se descubren las variantes que modulan el riesgo genético? La comunidad científica identifica las variantes asociadas al riesgo genético mediante los llamados estudios GWAS (Genome Wide Association Studies), o estudios de asociación genética de todo el genoma. Estos análisis se basan en obtener el espectro de variación genética de amplias cohortes de pacientes e individuos sanos. Idealmente, de varias decenas de miles de individuos.
Posteriormente, se analizan, una por una, todas las variantes que han sido determinadas como de interés (normalmente, presentes en al menos un 1% de la población, lo que se denomina variación común). Y a continuación se estudia su asociación con la enfermedad.
Esto último se lleva a cabo mediante un test estadístico que comprueba si la variante es más o menos frecuente de lo que cabría esperar en un escenario en el que la variante fuera neutra. Dichos estudios son la base para el cálculo del riesgo genético de nuevos individuos. Para un nuevo sujeto, el riesgo genético se calcula entonces como la suma ponderada de las contribuciones particulares de cada variante detectada en el GWAS.
Suena complejo, pero no lo es tanto. Una de las dificultades de los GWAS es que requieren grandes cohortes de pacientes con un diagnóstico clínico dilucidado por parte de neurólogos especialistas en la enfermedad.
En este sentido, en España existen consorcios bien establecidos, como el consorcio DEGESCO (Dementia Genetics Spanish Consortium), conformado por más de 20 hospitales de todo el territorio. DEGESCO ha sido capaz de incluir miles de muestras genéticas de pacientes con distintas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal o el párkinson. Esto convierte a nuestro país en uno de los más implicados en grandes estudios genómicos para descubrir las bases biológicas de estas enfermedades.
¿Cómo se usa la Inteligencia Artificial en el diagnóstico de estas enfermedades?
Este modelo de enfermedad compleja que mencionamos arriba, en el que cada mutación interviene en el riesgo de manera independiente del resto, tiene sus ventajas e inconvenientes. Recordemos que todos los modelos son incorrectos. Pero algunos son útiles. Y en este caso, la ventaja principal de éste es que el combinar las mutaciones de manera aditiva para obtener el riesgo es fácil de entender y transmitir al paciente. Por lo tanto, son muy útiles para los genetistas y los médicos.
Sin embargo, también tiene una desventaja importante. Hay evidencias de que muchas de las variantes identificadas en estudios GWAS no actúan independientemente unas de otras. Más bien trabajan juntas a través de un proceso denominado epistasis. No tener esto en cuenta conlleva inevitablemente añadir un error no despreciable en el modelo cuando calcula el riesgo. Pero entonces, ¿por qué no se considera la epistasis en los estudios GWAS? La razón es simple. Existe una limitación metodológica que tiene que ver con que modelarla requeriría un número de sujetos tan grande que haría inviable el estudio.
La buena noticia es que el machine learning está cogiendo impulso últimamente como herramienta alternativa a los métodos estadísticos. Técnicas con nombres anglosajones como random forest, extreme gradient boosting o deep learning se posicionan como una opción atractiva y competitiva en muchos ámbitos. Particularmente, en el campo de la genética y el riesgo genético, permite tener en cuenta tanto la contribución de variantes individuales como la de interacciones entre esas variantes.
Ahora bien, recordemos que, por mucho que un modelo de machine learning pueda hacer un buen trabajo, el riesgo genético es solamente una parte de la ecuación. Una estimación del riesgo con aplicaciones prácticas requiere, además, tener en consideración variables como la edad, la medicación o los hábitos de los pacientes.
El caso particular del párkinson
Tomemos, por ejemplo, el caso de la enfermedad de Parkinson a edades avanzadas. El último estudio GWAS, en el que participamos los autores de este artículo, identificó hasta 90 variantes diferentes en el genoma humano asociadas con el riesgo de padecer la enfermedad. Y sabemos que esto no para aquí. Es de esperar que ese conjunto de variantes sea más grande a medida que se añaden más personas al estudio y se mejoran las técnicas de detección y tratamiento de las variantes en el ADN.
¿Dónde está el límite entonces? Determinadas estimaciones sugieren que la carga genética del Parkinson está cerca del 30%. Es decir, hasta casi un tercio del riesgo total de padecerlo podría calcularse simplemente buscando en nuestro ADN. Esto es muy interesante ya que abre nuevas puertas a la creación de instrumentos de apoyo al diagnóstico temprano. Tan solo usando ADN, podríamos pronosticar párkinson hasta con un 80% de precisión. Cantidad a todas luces insuficiente para automatizar el diagnóstico. Sin embargo, es lo bastante interesante como para plantearse utilizar asistentes software que ayuden a los médicos a la toma de decisiones a la hora de priorizar casos o elegir los mejores tratamientos personalizados.
Parece indiscutible que la inteligencia artificial mejorará la atención al conjunto de las enfermedades neurodegenerativas.