Optogénétique : Contrôler les protéines avec la lumière

Neurones éclairés. Starline / Freepik, CC BY-SA

Optogénétique : Contrôler les protéines avec la lumière

Depuis plusieurs années maintenant, une technologie fait grand bruit dans le monde de la recherche biomédicale : l’optogénétique. Cette technologie a permis de grandes avancées en neuroscience. Toutefois, elle ne se limite pas qu’au cerveau et est déjà appliquée dans bien d’autres cas.


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En biologie, la fonction d’une protéine est liée à un changement de conformation : elle devient active ou non en changeant de forme. Ce changement lui permet d’interagir avec ses partenaires afin de déclencher une action de la cellule.

L’optogénétique permet de contrôler, via la lumière, le changement de conformation de certaines protéines. Les premières expériences utilisaient la channelrhodopsine, qui contrôle les flux de calcium dans les neurones en changeant de forme.

Au fil du temps, d’autres protéines provenant de végétaux mais aussi d’animaux présentèrent des propriétés tout aussi intéressantes. Par génie génétique, ces protéines peuvent être introduites dans n’importe quelle cellule. On peut alors prendre le contrôle en temps réel de l’activité des cellules.

Un principe, plusieurs mécaniques

En exploitant ce qui existe dans la nature, on peut envisager de nombreuses constructions de protéines photoactivables. Le plus souvent, on va coupler deux protéines : une qui joue sur les mécanismes qui nous intéresse via son site actif, et une sensible à la lumière.

Principe de l’optogénétique appliquée aux protéines. Author provided

Que la protéine finale soit fixée à la membrane ou libre dans la cellule, on contrôle son activité en contrôlant sa forme. Soit en lui faisant présenter son site actif une fois éclairée, soit en la rendant capable de se fixer à un autre objet présent dans la cellule. Ce dernier mode d’action permet de créer des structures plus grosses à partir de plusieurs protéines qui agiront différemment dans la cellule. Ou bien d’amener un site actif dans une zone spécifique où on veut étudier son effet.

De la lumière bleue… mais pas que !

Aujourd’hui, la lumière utilisée en optogénétique ne se limite plus qu’au bleu. De nouvelles protéines utilisées sont capables d’absorber des photons d’autres couleurs. Le travail des chercheurs est ainsi facilité : il est possible de stimuler les protéines photoactivables avec une longueur d’onde, et d’observer le résultat en éclairant les cellules avec une autre. Et ce, sans réactiver la protéine. Dans certains cas, il est utile d’identifier des zones d’intérêts à l’aide de marqueurs fluorescents : ceux-ci nécessitent une certaine lumière pour être visibles mais qui ne doit pas activer la protéine. Enfin, certaines protéines peuvent être photoactivées avec une certaine couleur et désactivées avec une autre.

Des applications variées

L’optogénétique est désormais utilisée partout en biologie. Une approche courante et plus générale que l’activation de neurone, compare l’état de la cellule avant et après photoactivation. On peut ainsi voir l’action de la protéine ajoutée, et donc en déduire le rôle précis de son équivalent naturel. Cette technique a déjà été utilisée dans l’étude du déplacement des cellules, de leur métabolisme, de leur prolifération, etc.

Il est également possible d’ajouter des fonctions à des cellules : des chercheurs ont mis au point un système d’autodestruction des cellules pilotable par la lumière. D’autres travaillent à moduler ainsi la production de molécules d’intérêt par des bactéries.

L’optogénétique permet aussi de contrôler les gènes : par stimulation lumineuse, des protéines vont interagir avec l’ADN pour provoquer l’expression ou non de certaines parties du génome. Il est alors possible de changer radicalement la fonction de la cellule.

Ce nouvel outil peut être appliqué dans de très nombreux domaines de la biologie et à toutes les échelles. Aussi bien aux plus petites (ADN, protéines, régions d’une cellule…) qu’aux plus grandes : l’optogénétique s’adapte très bien à l’étude de tissus ou d’organes. En jouant sur le comportement de quelques cellules, on peut voir comment elles influencent leurs proches voisines, un organe, voire tout un animal.

Une méthode précise, évolutive et réversible

La recherche biomédicale n’a toutefois pas attendu l’émergence de l’optogénétique. En réalisant des modifications génétiques, ou plus simplement en utilisant des drogues, les chercheurs pouvaient déjà contrôler de la même manière les cellules. Mais ces techniques sont plus limitées.

Il est très difficile de restreindre une modification génétique ou l’accès à une drogue à une cellule unique dans un milieu. Et encore moins à une sous partie de cette cellule. Avec l’optogénétique, on travaille avec la résolution spatiale de la lumière. On peut stimuler des zones précises à l’intérieur de la cellule aussi aisément que des organes entiers.

Les contraintes temporelles disparaissent également. L’ajout d’une modification génétique ou d’une drogue n’est pas réversible à court terme (voire pas réversible du tout). A l’inverse, les protéines photoactivables retournent spontanément dans leur état initial après quelques secondes ou minutes sans lumière. Il est même possible d’effectuer la stimulation lumineuse à tout moment, et aussi souvent qu’on veut au cours de l’expérience.

Alors bien sûr, l’optogénétique n’est pas une méthode parfaite non plus. Il n’est pas évident de mettre au point de nouvelles constructions optogénétiques, et cela constitue un travail amont conséquent. L’ajout des modifications génétiques ainsi que le montage optique pour utiliser cette technologie nécessite un investissement plus important que la simple utilisation de drogue. Mais ces défauts semblent mineurs une fois la construction au point.

Et pour plus tard ?

Pour le moment l’optogénétique reste surtout utilisée en recherche, et son étude se concentre plus sur l’amélioration de la technologie elle-même. Les chercheurs tentent d’améliorer l’efficacité des stimulations lumineuses, de proposer des protéines plus efficaces une fois activées, ou activables avec d’autres longueurs d’onde.

A l’avenir, on peut toutefois imaginer utiliser l’optogénétique en médecine. Elle pourrait en particulier être employée dans les cas où les médicaments sont moins performants : pour cibler des zones ou des cellules en particulier, à des instants précis. L’utilisation médicale de l’optogénétique est toutefois conditionnée au développement plus large des thérapies géniques. Celles-ci en sont encore à leurs débuts, en raison des risques potentiels et des problèmes éthiques qu’elles soulèvent.