Des millions d’unités microscopiques vivantes appelées cellules forment les nombreux organes et tissus de notre organisme. Afin d’assurer leurs fonctions durant leurs vies, ces cellules accumulent inévitablement des déchets qui incluent des protéines indésirables, malformées ou encore en surplus. La gestion des déchets au sein de ces cellules est un processus complexe et d’une importance majeure, qui est requis pour le bon fonctionnement des organes au sein de tout organisme.
Des défauts de fonctionnement de la machinerie de gestion des déchets cellulaires peuvent entraîner des pathologies humaines comme le cancer et les maladies neurodégénératives.
Chercheurs en immunologie et oncologie à l’Université de Montréal, nous voulons expliquer comment ce processus est orchestré pour permettre l’adaptation des cellules à des situations adverses.
Les protéines sont indispensables
Chaque cellule, composant un tissu ou un organe, contient des milliers de gènes différents. De la même manière qu’un code-barres, l’information génétique inscrite dans notre ADN est lue et traduite, permettant ainsi la production de milliers de protéines différentes. Chaque protéine possède une structure 3D précise, une localisation spécifique et des rôles caractéristiques au sein des cellules.
Telles de minuscules machines, les protéines sont les unités fonctionnelles qui assurent les nombreux processus qui se produisent à l’intérieur des cellules. Ces processus incluent l’absorption des nutriments pour assurer la survie cellulaire, la respiration cellulaire qui permet l’utilisation de l’oxygène pour promouvoir la production de l’énergie, la prolifération cellulaire qui permet de remplacer les cellules mortes et assurer la croissance des organes, ou encore la migration au sein d’un tissu pour permettre aux cellules de se localiser à la bonne place et au bon moment. Bref, les protéines sont responsables du bon fonctionnement de tous les processus cellulaires et permettent aux cellules de coexister en harmonie au sein d’un organisme.
Fait intéressant, chacune de nos cellules possède exactement le même ensemble de gènes. Cependant, chaque type de cellules possède un profil unique de protéines. Par exemple, une protéine spécifique peut être présente et active dans les cellules du cerveau, tandis qu’elle peut être absente dans les cellules des reins ou des muscles. Ainsi, une même protéine peut être essentielle pour un organe, sans toutefois l’être pour un autre. Par ailleurs, leur présence ou leur absence au sein de la cellule est régie par un équilibre très dynamique, orchestré par des mécanismes de régulation de la production et de l’élimination des protéines.
Comment les cellules décident d’éliminer des protéines
Au cours des dernières décennies, nous avons énormément appris sur la façon dont les protéines sont produites à partir des gènes grâce à un processus très élaboré nommé la « traduction de l’ARN messager ». Ce processus implique une machinerie spécifique, connue sous le nom de « ribosome », qui constitue l’usine de production des protéines. Une fois produites, certaines protéines doivent être éliminées, soit en raison de malformations, ou parce qu’elles sont devenues inutiles. Nous avons compris que la dégradation des protéines est un processus cellulaire hautement coordonné et complexe.
Notre laboratoire et d’autres s’intéressent à comprendre comment les cellules prennent tout d’abord la décision de dégrader des protéines, puis procèdent ensuite à leur destruction. Il s’est avéré que pour assurer leur élimination, les cellules mettent en place un processus complexe de contrôle de qualité et de prise de décisions qui aboutit à l’ubiquitination des protéines. Cette ubiquitination est un processus essentiel, qui se produit dans toutes les cellules de notre corps et consiste en la fixation d’une petite protéine, appelée ubiquitine, à diverses cibles protéiques non désirées.
Après avoir apposé le sceau « ubiquitination » sur les protéines, ces dernières sont reconnues et triées pour leur élimination par le protéasome. Le protéasome lui-même est une minuscule chambre cylindrique composée de nombreuses protéines spécialisées, agissant comme des ciseaux moléculaires pour assurer le déchiquetage des protéines. Sa fonction est nécessaire à la viabilité des cellules et des organismes et lui assure ainsi une présence en de multiples exemplaires dans toutes les cellules vivantes. Le protéasome est responsable de la dégradation rapide et hautement spécifique des protéines indésirables (ou devenues inutiles), des protéines malformées ou des protéines en surplus. Ce processus est extrêmement important pour la prolifération et le bon fonctionnement des cellules.
Une dégradation aberrante ou réduite des protéines cellulaires engendre de nombreuses maladies, notamment le cancer et les pathologies cérébrales. Cependant, les mécanismes exacts sous-jacents aux fonctions normales et aux altérations pathologiques associées au protéasome sont encore peu compris.
Les cellules réagissent au manque de nutriments
Nous avons récemment découvert qu’en condition de manque de nutriments dans le corps, le protéasome s’assemble avec ses homologues dans le noyau des cellules pour former de grandes structures appelées « corps » ou « foyers ». Cette agrégation des protéasomes peut être observée dans divers types de cellules et constitue une réponse générale des cellules à la privation de nutriments. Précisément, ce phénomène ne se produit que lorsque les cellules sont privées d’acides aminés, soit les briques nécessaires à la construction des protéines. Il existe donc un équilibre bien contrôlé entre l’apport d’acides aminés pour la synthèse des protéines et leur dégradation par le protéasome.
La formation des foyers du protéasome permettrait d’amplifier ce processus de dégradation pendant les périodes de privation de nutriments. Fait intéressant, notre étude a également révélé que ces foyers favorisent la mort des cellules au cours d’un stress nutritif important. En effet, la cellule déclenche des mécanismes moléculaires menant à sa propre destruction, un véritable phénomène de suicide cellulaire. Bien que cette mort cellulaire soit préjudiciable aux cellules individuelles qui subissent une privation de nutriments, cet aboutissement pourrait être bénéfique pour l’équilibre de l’ensemble de la population cellulaire constituant les tissus et les organes.
En effet, la mort d’une fraction des cellules dans un organe, en réponse à une insuffisance nutritive, pourrait tout d’abord diminuer la compétition entre les cellules pour des ressources limitées. Ensuite, la libération de constituants cellulaires au cours de leur mort, en particulier des nutriments, pourrait aider d’autres cellules avoisinantes à survivre. De plus, les cellules mourantes pourraient envoyer des signaux de secours pour appeler des cellules de sauvetage spécialisées afin de réparer les tissus.
Nous avons également constaté que certaines cellules présentes dans les tumeurs ont une capacité réduite à former des foyers de protéasomes, suite à une privation de nutriments, suggérant que ces cellules ont acquis une résistance au stress. Ainsi, la formation de ces foyers, dans les cellules « normales », pourrait être un mécanisme de défense qui favorise la mort des cellules ayant subi des changements drastiques causés par l’absence de nutriments. À cet égard, le suicide cellulaire associé à ce processus de formation des foyers du protéasome pourrait être un nouveau mécanisme de prévention du cancer, empêchant la survie et la prolifération de cellules ayant subi des modifications de leurs fonctions susceptibles de favoriser le développement du cancer.
Nous avons désormais une meilleure compréhension des changements affectant la fonction du protéasome. Ces résultats pourraient possiblement être exploités pour identifier certaines vulnérabilités des cellules cancéreuses qui pourraient être ciblées dans une perspective de médecine personnalisée, une forme d’intervention clinique qui nécessite une connaissance de toutes les perturbations moléculaires des cellules cancéreuses afin de cibler spécifiquement ces dernières.
Il est possible que des cellules, ayant échappé à la mort suite à un stress nutritif, aient néanmoins accumulé des changements dans leurs processus qui peuvent les rendre vulnérables. Nous nous penchons actuellement sur l’élucidation de cette hypothèse.
Nous tenons à remercier Malik Affar d’avoir participé à l’élaboration du texte et à l’édification des figures.