Aunque en sus orígenes se abordó el cáncer como una única enfermedad, ahora conocemos que comprende una familia de enfermedades de espectro y pronóstico muy amplio.
Su característica común es el crecimiento descontrolado de las células que lo conforman. En un crecimiento celular normal, las células utilizan la respiración aeróbica, es decir, la producción de energía basada en el oxígeno, para transformar el azúcar en energía.
Sin embargo, en 1924 el fisiólogo Otto Warburg observó que las células tumorales se comportaban de manera diferente a las células normales. En presencia de oxígeno, estas células usaban más glucosa cambiando su metabolismo hacia la fermentación.
Estas observaciones le llevaron a proponer que las células tumorales tenían su sistema respiratorio dañado y que el cambio a un metabolismo fermentativo era la causa de la progresión tumoral.
Las células tumorales adaptan su metabolismo para sobrevivir y crecer
Décadas mas tarde, el descubrimiento de los oncogenes (gen que ha mutado y contribuye al desarrollo del cáncer) produjo un gran revuelo científico, relegando el metabolismo de las células tumorales a la sombra y no volvió a tenerse en cuenta hasta principios del nuevo milenio.
Un siglo después de las investigaciones e hipótesis de Warburg, se vuelve a considerar la alteración del metabolismo tumoral como uno de los rasgos comunes en todos los tipos de cáncer y una de las principales características del crecimiento tumoral.
Esto es debido a que, para sobrevivir, las células tumorales necesitan adaptar su metabolismo a las condiciones inhóspitas en las que se desarrollan los tumores: nutrientes limitados, ataque de las células del sistema inmune y bajos niveles de oxígeno. Así son capaces de seguir creciendo en una trinchera en condiciones asfixiantes y de hambruna.
Teniendo un mejor conocimiento de las vías que permiten a los tumores aprovechar las alteraciones metabólicas para aumentar su tasa de crecimiento y capacidad de invasión, podemos construir un modelo que integre las características genéticas y metabólicas del cáncer para establecer estrategias terapéuticas eficaces.
Los genes Ras y el cáncer
Por otra parte, el descubrimiento del primer oncogén humano (H-RAS), hace más de cuarenta años, marcó el inicio de una nueva línea de investigación sobre el cáncer: la oncología molecular.
Cuatro décadas de investigación sobre RAS han demostrado que estas proteínas funcionan como un botón de encendido: mientras están activas o encendidas desencadenan una serie de señales que les indican a las células que deben crecer y dividirse.
Si la activación es adecuada, las células progresan de una forma normal en respuesta a sus necesidades fisiológicas, pero si esta activación es aberrante se desencadenan señales que estimulan el crecimiento anómalo.
Ahora conocemos que la activación errónea de RAS (debida generalmente a mutaciones) está detrás de la iniciación y evolución de diferentes tipos de tumores con mal pronóstico como el cáncer de páncreas, pulmón y colon.
Sin embargo, a pesar del amplio conjunto de conocimientos disponibles, aún faltan tratamientos específicos y eficaces para los cánceres impulsados por mutaciones en RAS.
Gracias a investigaciones en el contexto no patológico, poco a poco se van conociendo las funciones que estas proteínas desarrollan cuando su activación es normal.
La interacción entre dos proteínas celulares, posible diana frente al cáncer
Desde hace tiempo, se sabe que RAS está implicada en la división, proliferación y morfología celular. Sin embargo, estudios de los cinco últimos años han revelado que tanto RAS como otras moléculas de su ruta de señalización (entre las que se encuentra SOS) también están involucradas en el funcionamiento normal de las mitocondrias, centro energético de la célula encargado de mantener el equilibrio metabólico celular.
De hecho, la falta de activación de RAS o la ausencia de SOS provoca que las mitocondrias pierdan su capacidad de regular las especies reactivas de oxígeno (tóxicas para la célula). Así, disminuye la respiración aumentando su dependencia por la glucosa en detrimento de la utilización de otros sustratos, como aminoácidos y ácidos grasos.
Todos estos fallos repercuten en el balance energético general de las células induciendo un estado de letargo celular que les impide dividirse. Además, en el mismo trabajo se ha demostrado que la interacción es recíproca. De esta forma, la inhibición de la respiración aeróbica causa alteraciones en la activación de Ras que pueden comprometer otras funciones celulares como la proliferación.
Estos datos demuestran que el conocimiento de las diferentes vías por las que las células tumorales pueden generar energía expone algunas vulnerabilidades que pueden utilizarse en estrategias terapéuticas.
Desde hace más de treinta años se ha intentado inhibir Ras como terapia antitumoral pero los tratamientos probados hasta la fecha causan daños irreversibles en el organismo. Por eso, se está intentando diseñar y probar fármacos que inhiban otros componentes de la ruta de señalización, entre los que se encuentran las proteínas SOS.
Estas nuevas aportaciones en el conocimiento de las rutas de señalización elementales para la célula demuestran que la investigación básica tiene la llave para abrir las puertas no solo del conocimiento científico per se sino de posibles investigaciones aplicadas al tratamiento de cánceres tan impactantes como el de pulmón y páncreas, entre otros.