Demain, un médicament unique pour combattre les hépatites B, C et le sida ?

Echantillons de sang prélevés pour examen auprès de patients bénéficiant d'un traitement par antiviraux contre le VIH au Malawi, en 2011, dans un programme de Médecins sans frontières. Isabelle Merny/MSF, CC BY-NC-ND

L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a annoncé, le 21 avril, que les hépatites virales ont tué 1,34 million de personnes dans le monde en 2015. Un bilan dépassant désormais celui du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), déjà responsable de 1,1 million de morts. C'est dire si les besoins sont importants, aujourd'hui, en matière de traitements antiviraux.

Et si un seul médicament permettait de lutter à la fois contre les virus des hépatites B et C, les coronavirus comme le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et bien d’autres ? Ce traitement n’existe pas encore, mais les chercheurs avancent dans cette voie prometteuse. Tout comme la médecine dispose d’antibiotiques dits « à spectre large », capables de combattre un grand nombre de bactéries à la fois, des antiviraux « à spectre large » devraient venir compléter, un jour, l’arsenal thérapeutique.

La liste est longue, des maladies causées par des virus. En plus des pathologies citées plus haut, on peut ajouter la grippe, le chikungunya, ou encore Zika. En dépit de la crainte qu’ils suscitent, les virus sont des agents infectieux très rudimentaires. Ils sont formés d’un génome bien plus petit que le nôtre (contenant leur patrimoine génétique sous la forme d’un petit ADN ou d’un ARN) contenu dans une boîte faite de protéines, qu’on appelle une capside. Ils ne peuvent survivre seuls et doivent impérativement parasiter des cellules d’un organisme vivant, dont ils détournent la machinerie à leur profit. Cela leur permet de proliférer et entraîne, le plus souvent, des problèmes de santé chez la personne infectée.

Des antiviraux à « large spectre »

Les armes dont la médecine dispose pour lutter contre les virus atteignent aujourd’hui leurs limites. Chaque médicament ne permet de soigner qu’une seule maladie virale, et pour nombre d’entre elles, il n’existe tout simplement pas de traitement. Pour les scientifiques, la solution d’avenir consiste à chercher des molécules dites « à spectre large », c’est à dire actives contre plusieurs familles de virus à la fois. C’est la voie dans laquelle s’est engagée l’équipe Inserm que je dirige à l’Hôpital Henri Mondor de Créteil (Val-de-Marne), au sein de l’Institut Mondor de recherche biomédicale. Nos travaux sur ce sujet ont été publiés fin septembre 2016 dans la prestigieuse revue Nature Communications. Pour en saisir la portée, un tour d’horizon des virus et de leurs mœurs parasites s’impose.

Hommes et virus coexistent depuis les origines de l’humanité. Certains virus sont présents chez beaucoup d’entre nous, sans provoquer pour autant de symptômes, comme ceux du groupe herpès. Ils peuvent cependant être réactivés, notamment dans les périodes où la personne voit son immunité baisser – lors d’un épisode de fort stress, à l’occasion d’une autre maladie ou lors de la prise de certains médicaments. Ils entraînent alors des pathologies sévères.

Des maladies fulgurantes

D’autres virus peuvent provoquer des épidémies saisonnières, qui ne durent – comme leur nom l’indique – qu’une saison. Elles sont souvent bénignes, par exemple celles de rhumes et de gastroentérites. Parfois plus sévères, comme celle de la grippe. Il existe aussi des infections virales survenant de façon imprévisible, sous la forme de maladies fulgurantes qui peuvent être fatales, avec des épidémies généralement circonscrites dans le temps et l’espace. C’est le cas d’Ebola, des virus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) qu’on a appelé la « grippe de Hong Kong » et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), responsables de défaillances respiratoires mortelles.

D’autres, encore, provoquent des maladies relativement bénignes, mais des épidémies plus étendues, comme le chikungunya ou le virus Zika.

Enfin, l’histoire récente a vu s’installer des virus provoquant des infections chroniques qui peuvent être très sévères, voire mortelles, comme le sida ou les hépatites virales B ou C.

L’effet de l’arrivée du sida

De quelles armes disposons-nous face à ces microbes ? Les tout premiers médicaments antiviraux avaient été inventés pour lutter contre le virus de l’herpès et certains virus apparentés. C’est seulement avec l’épidémie de sida et la découverte, en 1983, du VIH, que l’exigence d’une recherche plus pointue s’est imposée. La progression rapide du nombre de cas, la mort comme seule issue au bout d’une certaine durée d’infection, ont suscité un effort colossal de financement. Il fallait comprendre les mécanismes de multiplication du VIH et identifier des molécules capables de bloquer le cycle de vie du virus dans les cellules infectées à l’une de ses étapes clés.

C’est ainsi que le tout premier médicament contre le VIH, l’AZT, a fait son apparition. Ce traitement a été bientôt suivi d’autres molécules, toujours plus efficaces, de mieux en mieux tolérées, qui ont abouti aux tri-thérapies actuelles, permettant aux patients de vivre dans d’excellentes conditions avec leur infection.

Parce que le virus de l’hépatite B utilise des mécanismes voisins de ceux du VIH, certaines de ces molécules ont été recyclées et permettent aujourd’hui de contrôler cette maladie du foie, à condition d’être prises toute la vie. De la même façon, la compréhension des mécanismes intimes de multiplication du virus de l’hépatite C a permis le développement de médicaments antiviraux spécifiques de cette maladie, c’est-à-dire actifs exclusivement contre ce virus. Ils permettent, lorsqu’on les combine, d’obtenir la guérison définitive de l’infection chez plus de 95 % des malades.

Des infections sans solution thérapeutique

Cependant, de très nombreuses infections virales, certaines grevées de complications sévères ou d’une mortalité lourde, restent sans solution thérapeutique. Des infections respiratoires, des diarrhées, des maladies transmises par les insectes, des fièvres hémorragiques… La médecine reste également démunie lorsque de nouveaux virus émergent, Zika étant le dernier en date.

Malheureusement, le développement jusqu’à la commercialisation de médicaments antiviraux spécifiques d’une seule infection coûte extrêmement cher, jusqu’à plusieurs milliards d’euros. Et les marchés représentés par la plupart de ces infections orphelines de traitement sont trop petits pour garantir un retour sur investissement suffisant aux industriels du médicament. Dans ces conditions, le développement de nouveaux antiviraux spécifiques est plus qu’improbable. Et de nombreuses infections risquent de rester sans traitement.

La seule option apparaissant économiquement viable, désormais, consiste à développer des médicaments antiviraux « à spectre large ». L’enjeu est de pouvoir identifier une cible dans les cellules infectées, un composant particulier indispensable à toute une série de virus pour leur multiplication. En bloquant cette cible cellulaire grâce à un médicament, on pourra ainsi empêcher tous les virus qui l’utilisent de se multiplier.

Eviter des effets secondaires trop importants

Cette stratégie a cependant un désavantage majeur. Le médicament risque d’avoir des effets toxiques chez les patients, si la cible cellulaire bloquée pour limiter l’infection est aussi nécessaire au bon fonctionnement de la cellule. Il faut donc choisir soigneusement les cibles, parmi celles qui peuvent être bloquées sans danger d’effets secondaires majeurs.

Le défi est donc double. Il s’agit d’identifier d’abord les bonnes cibles cellulaires, puis les familles de molécules susceptibles de bloquer ces cibles et aptes à être développées sous la forme de médicaments bien tolérés.

C’est ce défi qu’a relevé notre équipe, en collaboration avec celle du docteur Jean-François Guichou, chimiste au Centre de biochimie structurale, à l’université de Montpellier. Ces travaux communs nous ont permis d’identifier une cible privilégiée, les cyclophilines. Ce sont des protéines présentes dans toutes les cellules de l’organisme. Elles sont impliquées à la fois dans la maturation des protéines cellulaires et dans le cycle de multiplication de différentes familles de virus.

Un couteau suisse contre les virus

Nos deux équipes ont ensuite trouvé le moyen d’agir sur cette cible. Nous avons créé, par une approche chimique originale dite « par fragments », une toute nouvelle famille de petites molécules non peptidiques capables d’inhiber puissamment l’activité de différentes cyclophilines dans des cultures de cellules en laboratoire. Nos résultats montrent également que ces composés sont capables de bloquer la multiplication de virus appartenant à des familles aussi différentes que celles du virus de l’hépatite B et C, du VIH et des coronavirus. Un couteau suisse contre les virus, en quelque sorte.

Ces travaux, objet de notre publication dans Nature Communications, confirment que le développement de médicaments antiviraux « à spectre large » est une voie pertinente de recherche. Ils démontrent que les cyclophilines sont une cible intéressante pour un tel développement, et ouvrent la perspective du développement de cette nouvelle famille de composés pour des applications en virologie.

La prochaine étape sera de trouver la formulation chimique optimale de cette famille de composés. Il faudra ensuite arrêter le choix sur l’un d’entre eux pour le développement à un stade pré-clinique, qui permettra de tester son efficacité sur des modèles cellulaires et animaux et de vérifier l’absence d’effets indésirables. L’étape ultime consistera à mettre en place des études cliniques chez l’homme, pour apporter la preuve du concept de l’efficacité antivirale dans un certain nombre d’infections d’importance.

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