L’histoire de l’humanité a été bouleversée par la découverte des antibiotiques en 1928. Les maladies infectieuses telles que la pneumonie, la tuberculose et la septicémie étaient très répandues et mortelles jusqu’à ce que les antibiotiques permettent de les traiter. Les interventions chirurgicales qui comportaient autrefois un risque élevé d’infection sont devenues plus sûres. Ces médicaments ont transformé la pratique médicale et sauvé d’innombrables vies.
Mais les antibiotiques ont un inconvénient majeur : lorsqu’ils sont utilisés à outrance, les bactéries peuvent développer une résistance. L’Organisation mondiale de la santé a estimé que ces superbactéries ont causé 1,27 million de décès dans le monde en 2019 et qu’elles deviendront probablement une menace croissante pour la santé publique mondiale dans les années à venir.
De nouvelles découvertes aident les scientifiques à relever ce défi. Des études ont montré que près d’un quart des médicaments qui ne sont pas normalement prescrits comme antibiotiques, tels que les médicaments utilisés pour traiter le cancer, le diabète et la dépression, peuvent tuer les bactéries à des doses généralement prescrites pour les humains.
La compréhension des mécanismes qui sous-tendent la toxicité de certains médicaments pour les bactéries pourrait avoir des implications considérables pour la médecine. Si les médicaments non antibiotiques ciblent les bactéries d’une manière différente des antibiotiques standard, ils pourraient servir de pistes pour le développement de nouveaux antibiotiques. Mais si les médicaments non antibiotiques tuent les bactéries de la même manière que les antibiotiques connus, leur utilisation prolongée, par exemple dans le traitement des maladies chroniques, pourrait involontairement favoriser la résistance aux antibiotiques.
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Dans notre recherche récemment publiée, mes collègues et moi-même avons mis au point une nouvelle méthode d’apprentissage automatique (IA) qui non seulement identifie la manière dont les médicaments non-antibiotiques tuent les bactéries, mais peut également aider à trouver de nouvelles cibles bactériennes.
De nouvelles méthodes pour tuer les bactéries
De nombreux scientifiques et médecins du monde entier s’attaquent au problème de la résistance aux antibiotiques, y compris moi et mes collègues du Mitchell Lab à l’école de médecine UMass Chan. Nous étudions les mutations qui rendent les bactéries plus résistantes ou plus sensibles aux médicaments.
Lorsque mon équipe et moi-même avons appris que l’activité antibactérienne des non-antibiotiques était largement répandue, nous avons voulu relever un défi : comprendre comment ces médicaments tuent les bactéries.
Pour répondre à cette question, j’ai utilisé une technique de criblage génétique récemment mise au point par mes collègues pour étudier comment les médicaments anticancéreux ciblent les bactéries. Cette méthode permet d’identifier les gènes spécifiques et les processus cellulaires qui changent lorsque les bactéries mutent. En surveillant la façon dont ces changements influencent la survie des bactéries, les chercheurs peuvent déduire les mécanismes utilisés par ces médicaments pour tuer les bactéries.
J’ai recueilli et analysé près de 2 millions de cas de toxicité entre 200 médicaments et des milliers de bactéries mutantes. À l’aide d’un algorithme d’apprentissage automatique que j’ai développé pour déduire les similitudes entre différents médicaments, j’ai regroupé les médicaments dans un réseau en fonction de la façon dont ils affectaient les bactéries mutantes.
Mes cartes ont clairement montré que les antibiotiques connus étaient étroitement regroupés en fonction de leurs classes connues de mécanismes d’action. Par exemple, tous les antibiotiques qui ciblent la paroi cellulaire – l’épaisse couche protectrice qui entoure les cellules bactériennes – étaient regroupés et bien séparés des antibiotiques qui interfèrent avec la réplication de l’ADN des bactéries.
Curieusement, lorsque j’ai ajouté des médicaments non antibiotiques à mon analyse, ils ont formé des noyaux distincts de ceux des antibiotiques. Cela indique que les médicaments non antibiotiques et les antibiotiques ont des moyens différents de tuer les cellules bactériennes. Bien que ces regroupements ne révèlent pas comment chaque médicament tue spécifiquement les antibiotiques, ils montrent que ceux qui sont regroupés agissent probablement de manière similaire.
La dernière pièce du puzzle, à savoir la possibilité de trouver de nouvelles cibles dans les bactéries pour les tuer, est venue des recherches de ma collègue Carmen Li. Elle a cultivé des centaines de générations de bactéries qui ont été exposées à différents médicaments non antibiotiques normalement prescrits pour traiter l’anxiété, les infections parasitaires ou le cancer. Le séquençage des génomes des bactéries qui ont évolué et se sont adaptées à la présence de ces médicaments nous a permis d’identifier la protéine bactérienne spécifique que le triclabendazole – un médicament utilisé pour traiter les infections parasitaires – cible pour tuer la bactérie. Il est important de noter que les antibiotiques actuels ne ciblent généralement pas cette protéine.
En outre, nous avons découvert que deux autres non-antibiotiques utilisant un mécanisme similaire à celui du triclabendazole ciblent également la même protéine. Cela a démontré la capacité de mes cartes de similarité des médicaments à identifier des médicaments ayant des mécanismes de destruction similaires, même lorsque ces mécanismes sont encore inconnus.
Contribuer à la découverte d’antibiotiques
Nos résultats ouvrent aux chercheurs de multiples possibilités d’étudier comment les médicaments non antibiotiques agissent différemment des antibiotiques standards. Notre méthode de cartographie et de test des médicaments pourrait également permettre de remédier à un goulot d’étranglement critique dans la mise au point d’antibiotiques.
La recherche de nouveaux antibiotiques implique généralement de consacrer des ressources considérables à l’analyse de milliers de produits chimiques qui tuent les bactéries et à la détermination de leur mode d’action. La plupart de ces produits chimiques s’avèrent fonctionner de la même manière que les antibiotiques existants et sont rejetés.
Nos travaux montrent que la combinaison du criblage génétique et de l’apprentissage automatique peut aider à découvrir l’aiguille chimique dans la botte de foin qui peut tuer les bactéries par des moyens que les chercheurs n’ont pas encore utilisés. Il existe différents moyens de tuer les bactéries que nous n’avons pas encore exploités, et il reste encore des voies à suivre pour lutter contre la menace des infections bactériennes et de la résistance aux antibiotiques.