A história da humanidade mudou para sempre com a descoberta dos antibióticos em 1928. Doenças infecciosas, como pneumonia, tuberculose e sepse, eram generalizadas e letais até que os antibióticos as tornaram tratáveis. Os procedimentos cirúrgicos que antes apresentavam alto risco de infecção tornaram-se mais seguros e rotineiros. Os antibióticos marcaram um momento triunfante na ciência que transformou a prática médica e salvou inúmeras vidas.
Mas os antibióticos têm uma ressalva inerente: quando usados em excesso, as bactérias podem desenvolver resistência a esses medicamentos. A Organização Mundial da Saúde estimou que essas superbactérias causaram 1,27 milhão de mortes em todo o mundo em 2019 e provavelmente se tornarão uma ameaça crescente à saúde pública global nos próximos anos.
Novas descobertas estão ajudando os cientistas a enfrentar esse desafio de maneiras inovadoras. Estudos descobriram que quase um quarto dos medicamentos que normalmente não são prescritos como antibióticos, como os medicamentos usados para tratar câncer, diabetes e depressão, podem matar bactérias em doses normalmente prescritas para pessoas.
A compreensão dos mecanismos subjacentes à toxicidade de determinados medicamentos para as bactérias pode ter implicações de longo alcance para a medicina. Se os medicamentos não antibióticos tiverem como alvo as bactérias de maneiras diferentes dos antibióticos padrão, eles poderão servir como pistas para o desenvolvimento de novos antibióticos. Porém, se os não antibióticos matarem as bactérias de maneira semelhante aos antibióticos conhecidos, seu uso prolongado, como no tratamento de doenças crônicas, poderá promover inadvertidamente a resistência aos antibióticos.
Em nossa pesquisa publicada recentemente, meus colegas e eu desenvolvemos um novo método de aprendizado de máquina que não apenas identificou como os não antibióticos matam as bactérias, mas também pode ajudar a encontrar novos alvos bacterianos para os antibióticos.
Novas formas de matar bactérias
Vários cientistas e médicos de todo o mundo estão lidando com o problema da resistência aos medicamentos, inclusive eu e meus colegas do Mitchell Lab da UMass Chan Medical School. Usamos a genética das bactérias para estudar quais mutações as tornam mais resistentes ou mais sensíveis aos medicamentos.
Quando minha equipe e eu ficamos sabendo da ampla atividade antibacteriana dos não antibióticos, fomos consumidos pelo desafio que isso representava: descobrir como esses medicamentos matam as bactérias.
Para responder a essa pergunta, usei uma técnica de triagem genética que meus colegas desenvolveram recentemente para estudar como os medicamentos anticâncer atingem as bactérias. Esse método identifica quais genes específicos e processos celulares mudam quando as bactérias sofrem mutação. O monitoramento de como essas alterações influenciam a sobrevivência das bactérias permite aos pesquisadores inferir os mecanismos que esses medicamentos usam para matar as bactérias.
Coletei e analisei quase 2 milhões de instâncias de toxicidade entre 200 medicamentos e milhares de bactérias mutantes. Usando um algoritmo de aprendizado de máquina que desenvolvi para deduzir semelhanças entre diferentes medicamentos, agrupei os medicamentos em uma rede com base em como eles afetavam as bactérias mutantes.
Meus mapas mostraram claramente que os antibióticos conhecidos estavam fortemente agrupados por suas classes conhecidas de mecanismos de destruição. Por exemplo, todos os antibióticos que têm como alvo a parede celular - a espessa camada protetora que envolve as células bacterianas - foram agrupados e bem separados dos antibióticos que interferem na replicação do DNA das bactérias.
Curiosamente, quando acrescentei medicamentos não antibióticos à minha análise, eles formaram centros separados dos antibióticos. Isso indica que os medicamentos não antibióticos e antibióticos têm maneiras diferentes de matar as células bacterianas. Embora esses agrupamentos não revelem como cada medicamento mata especificamente os antibióticos, eles mostram que os agrupados provavelmente funcionam de maneira semelhante.
A última peça do quebra-cabeça - se poderíamos encontrar novos alvos de medicamentos nas bactérias para matá-las - veio da pesquisa de minha colega Carmen Li. Ela cultivou centenas de gerações de bactérias que foram expostas a diferentes medicamentos não antibióticos normalmente prescritos para tratar ansiedade, infecções por parasitas e câncer. O sequenciamento dos genomas das bactérias que evoluíram e se adaptaram à presença desses medicamentos nos permitiu identificar a proteína bacteriana específica que o triclabendazol - um medicamento usado para tratar infecções por parasitas - tem como alvo para matar as bactérias. É importante ressaltar que os antibióticos atuais normalmente não têm como alvo essa proteína.
Além disso, descobrimos que dois outros não antibióticos que usaram um mecanismo semelhante ao do triclabendazol também têm como alvo a mesma proteína. Isso demonstrou o poder dos meus mapas de similaridade de medicamentos para identificar medicamentos com mecanismos de eliminação semelhantes, mesmo quando esse mecanismo ainda era desconhecido.
Ajudando na descoberta de antibióticos
Nossas descobertas abrem várias oportunidades para os pesquisadores estudarem como os medicamentos não antibióticos funcionam de forma diferente dos antibióticos padrão. Nosso método de mapeamento e teste de medicamentos também tem o potencial de resolver um gargalo crítico no desenvolvimento de antibióticos.
Em geral, a busca por novos antibióticos envolve a aplicação de recursos consideráveis na triagem de milhares de produtos químicos que matam bactérias e na descoberta de como eles funcionam. Descobre-se que a maioria desses produtos químicos funciona de forma semelhante aos antibióticos existentes e é descartada.
Nosso trabalho mostra que a combinação da triagem genética com o aprendizado de máquina pode ajudar a descobrir a agulha química no palheiro que pode matar as bactérias de maneiras que os pesquisadores não usaram antes. Existem diferentes maneiras de matar bactérias que ainda não foram exploradas, e ainda há caminhos que podemos seguir para combater a ameaça de infecções bacterianas e a resistência a antibióticos.