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À quand un médicament qui soigne vraiment la grippe ?

Une scientifique manipule un virus de la grippe H7N9 à l'aide d'une pipette, dans un centre de recherche public américain (Centers for disease control). CDC/ Douglas E. Jordan

À quand un médicament qui soigne vraiment la grippe ?

Un garçon de 9 ans est décédé de la grippe aux urgences de l'hôpital de Lourdes (Hautes-Pyrénées), le 11 janvier. Depuis le début de l'épidémie hivernale, 434 cas graves et 31 morts ont été enregistrés, selon le bulletin hebdomadaire du 4 janvier de Santé publique France.

Il peut paraître surprenant que, hormis la prévention par la vaccination, la médecine moderne se retrouve ainsi impuissante face à la grippe. Les chercheurs, pourtant, n’ont pas renoncé à trouver un traitement contre un virus qui peut, dans certains cas, se révéler mortel. Plusieurs pistes sont à l’étude pour mettre au point un médicament enfin efficace.

Parmi celles-ci, la piste la plus surprenante est aussi celle qui pourrait aboutir le plus rapidement. Il s’agit de détourner des médicaments antiplaquettaires de leur usage habituel, fluidifier le sang chez les personnes atteintes d’une maladie cardio-vasculaire. Et de les administrer en cas de grippe, pour limiter les dommages causés aux poumons. La seconde piste consiste à rendre les cellules de l’organisme impénétrables pour le virus. Une visée plus ambitieuse, et plus complexe.

Une période d’incubation de 48 heures

Les grippes commencent d’abord par une réplication du virus dans notre corps. Cette période dure environ 48 heures, pendant lesquelles nous ne nous sentons pas malades, ce qu’on nomme la période d’incubation du virus. Nous pouvons toujours chanter, danser et trouver que la vie est belle !

Ensuite notre corps va réagir et provoquer une inflammation. Cette réaction a pour objectif d’éliminer le virus. Cela se traduit par une forte fièvre et là… aucun doute, nous savons que nous sommes malades ! Nous sommes cloués au lit, nous avons froid, nos oreilles sont bouchées et nos yeux piquent. C’est à ce moment précis que tout peut se compliquer : l’inflammation tue nos cellules infectées, mais malheureusement aussi nos cellules pulmonaires saines. Ces dommages causés aux tissus peuvent être importants et empêcher le poumon de fonctionner correctement, ce qui explique les difficultés à respirer.

Dans les cas les plus graves, les personnes peuvent décéder d’une insuffisance respiratoire due à la grippe. Tous les ans, entre 250 et 500 000 personnes en meurent dans le monde selon l’Organisation mondiale de la santé, un nombre considérable qui concerne surtout – mais pas que – les personnes âgées et les enfants.

Des traitements qui ciblent le virus, comme le Tamiflu

Des médicaments existent pour lutter contre la grippe sévère, mais leur efficacité est très limitée. Jusqu’à très récemment, les scientifiques ont concentré leurs recherches sur le virus lui-même. Ainsi les traitements disponibles s’en prennent à des protéines présentes à la surface du virus. L’oséltamivir ou Tamiflu, par exemple, cible la neuraminidase (le « N » dans la grippe H1N1) et bloque ainsi la réplication du virus. Cependant, la neuraminidase mute très facilement et de cette façon, le virus se « cache ». Autrement dit, le Tamiflu ne peut plus le repérer. Le virus devenu résistant au médicament peut alors continuer à se multiplier tranquillement.

Le Tamiflu a été mis sur le marché en Europe en 2002. Voilà plus de 15 ans qu’il est utilisé, de sorte que les virus qui circulent aujourd’hui y sont souvent résistants.

Autre point faible de ce médicament, il doit être donné au patient durant les 48 premières heures d’incubation du virus. Sinon il n’a plus d’effet. Cela est dû au fait que le Tamiflu, comme l’autre antiviral disponible, le zanamivir (ou Relenza), agit seulement sur la multiplication du virus et ne protège pas les tissus des dommages de l’inflammation. Or la plupart des patients infectés arrivent à l’hôpital bien après les 48 heures d’incubation du virus. Ils réclament parfois le Tamiflu, rendu célèbre par l’épidémie de grippe H1N1 de 2009, sans se douter que le prendre à ce stade ne sert à rien.

Le Tamiflu déclenche aussi fréquemment des effets secondaires, comme des nausées et des vomissements. La littérature scientifique a aussi décrit des problèmes psychiatriques, ce qui a notamment conduit la collaboration Cochrane (organisation internationale indépendante regroupant les données scientifiquement validées) à remettre en cause l’intérêt de ce médicament.

De nouveaux médicaments ciblant les cellules de notre corps

Aujourd’hui, les espoirs concernent de nouveaux médicaments qui agiront, cette fois, sur les cellules de notre corps. En ne ciblant plus directement le virus, ils pourront bloquer sa réplication mais rendre incapable sa capacité à devenir résistant au médicament. Un médicament de ce type, Das 181 (Ansun Biopharma), est actuellement au stade de l’essai clinique aux États-Unis. Il coupe les récepteurs du virus existant à la surface de la cellule de la personne malade, empêchant ainsi le virus d’y entrer.

Cependant, Das 181 a le même défaut que le Tamiflu. Il agit seulement à la première étape de l’infection, celle de la réplication du virus. Il n’a pas d’effet sur l’inflammation, de sorte qu’il ne pourra être efficace qu’administré très tôt. Les derniers résultats des essais, publiés en 2012, semblent d’ailleurs indiquer un très faible bénéfice pour le malade, malgré une diminution de la charge virale. Autrement dit, le grippé ne se sent pas véritablement mieux.

Avec mon équipe, à l’hôpital de la Timone à Marseille, nous rêvons d’un médicament qui puisse être administré tardivement en cas d’infection mais aussi de manière préventive, qui n’entraînerait pas de résistance de la part du virus, et dont les effets secondaires seraient quasiment inexistants. Un médicament si efficace que nous attraperions toujours la grippe, certes, mais nous n’en ressentirions plus les effets…

Dans l’unité de Nutrition, obésité et risque thrombotique (NORT) dirigée par le Pr Marie-Christine Alessi, nous avons cherché à agir sur les cellules de notre corps, comme avec Das 181. Nous avons réussi à bloquer, chez l’animal, une molécule des cellules de l’organisme baptisée FPR2, comme montré dans notre article publié en 2016.

Une réplication dix fois moins importante du virus

FPR2 est l’un des récepteurs activés par le virus de la grippe. En le bloquant, on obtient un double effet. On stoppe la multiplication du virus ; et si la maladie est avancée, on protège les poumons de la destruction.

Ainsi, les tests réalisés sur des souris indiquent une réplication dix fois moins importante du virus, avec des animaux qui se portent bien.

Les premiers essais ciblant FPR2 ont été réalisés avec les souches de virus de la grippe A H1N1, H3N2 et influenza B. Ce sont en effet les souches responsables d’infections sévères chez l’homme, durant les épidémies. D’autres études sont en cours sur des sous-types de virus touchant les oiseaux, et susceptibles d’être transmis à l’homme et d’entraîner une pandémie. Un brevet a été déposé en 2016 par la Société d’accélération de transfert de technologie (Satt) et l’INRA.

D’autres équipes dans le monde travaillent, elles, sur des récepteurs différents des cellules de l’organisme, tels que ERK ou NFkB. L’ensemble de ces molécules, y compris les inhibiteurs de FRP2, agissent en bloquant la réplication du virus et en réduisant l’inflammation délétère des poumons. Il reste cependant une étape cruciale à franchir pour que ces molécules très actives puissent prétendre devenir des médicaments : les tests de tolérance chez les patients. Dit autrement, il faut encore vérifier qu’elles ne provoquent pas d’effets secondaires rédhibitoires.

Il est important de souligner que les molécules testées actuellement, pour la plupart, régulent l’inflammation mais ne la bloquent pas totalement. Ainsi, cette réaction naturelle de l’organisme est suffisamment préservée pour mener la vie dure au virus, mais limitée pour que le patient n’en subisse pas les effets délétères.

Quand les médicaments anti-plaquettaires protègent de la grippe

Pour lutter contre la grippe, notre équipe a également testé, toujours chez l’animal, des médicaments anti-plaquettaires utilisés couramment pour les maladies cardio-vasculaires et les thromboses. Les molécules étudiées sur des souris incluent le clopidogrel (Plavix) et l’eptifibatide (Integrilin). Là encore, la protection a été très efficace, comme le montre l’article publié en 2015.

Quelques mois après sa parution, des chercheurs canadiens ont décidé de vérifier nos expériences. Dans son article publié en 2016, cette équipe montre à son tour, toujours sur des souris, l’efficacité des anti-plaquettaires contre la grippe. Des tests cliniques chez l’homme doivent encore valider ces résultats, en vérifiant que la sévérité de l’infection est effectivement réduite.

Ces médicaments anti-plaquettaires étant déjà sur le marché pour soigner d’autres maladies, ils pourraient ouvrir en premier la voie vers le monde dont nous rêvons. Celui où la grippe ne serait plus qu’une infection banale, dont on se remet en très peu de temps.