Cualquier diagnóstico de cáncer puede resultar dramático, pero el de cáncer de páncreas lo es aún más. No en vano sigue siendo uno de los cánceres más difíciles de tratar, con una tasa de supervivencia muy baja.
¿El motivo? En esencia que las células de cáncer de páncreas utilizan la autofagia como un mecanismo de regeneración celular que les permite adquirir resistencias frente a los tratamientos convencionales e incluso evitar ser reconocidas y eliminadas por el sistema inmune.
El desarrollo de inhibidores contra proteínas mutadas en la ruta de las MAPK, una vía de señalización importante en el crecimiento y supervivencia celular, representa una gran esperanza en el tratamiento del cáncer en general. Sin embargo, como la mayoría de los cánceres de páncreas presentan mutaciones en el gen KRAS, utilizan la autofagia para evadir la acción de estos fármacos.
Hace falta un plan B. Y eso es, precisamente, lo que buscamos en nuestro laboratorio cuando estudiamos los procesos moleculares que regulan la autofagia.
Equipo de limpieza celular
Podríamos imaginar que cada célula de nuestro cuerpo dispone de su propio equipo de limpieza, compuesto por pequeñas vesículas llamadas autofagosomas. Estos “limpiadores celulares” son similares a los actuales robots aspiradores que recorren algunos hogares. Se desplazan por el interior de la célula “aspirando” los desechos y componentes celulares que ya no funcionan correctamente.
Una vez que los autofagosomas han recogido los desechos celulares, estos son transportados a una especie de “planta de reciclaje celular”, el lisosoma. Allí son degradados y reciclados a sus componentes elementales: nutrientes y moléculas esenciales para la célula. Este proceso, conocido como autofagia, es vital para mantener la salud de nuestras células. Normalmente, es una actividad que se desarrolla de manera continua, a una intensidad moderada pero eficiente, con el objetivo de reemplazar el material celular con el paso del tiempo.
Sin embargo, las células tumorales de páncreas, especialmente aquellas que presentan mutaciones en el gen KRAS, se vuelven completamente dependientes de la autofagia para sobrevivir y proliferar, utilizando este mecanismo como una fuente de nutrientes y energía, absolutamente necesarias para su crecimiento descontrolado.
Etiquetas químicas
Nuestros resultados, publicados recientemente en la revista Cell Death & Disease (2023), demuestran que la autofagia está regulada por la metilación de ciertas proteínas. Durante este proceso, un grupo metilo se une a las proteínas en lugares específicos como si fuera una etiqueta química. La etiqueta influirá en varios aspectos de la proteína, como en su estructura o en su capacidad para interactuar con otras moléculas dentro de la célula.
La metilación de proteínas es muy importante debido a que puede cambiar la forma en que funcionan las células. Por ejemplo, puede activar o desactivar ciertas vías de señalización dentro de la célula, o incluso marcar proteínas para su degradación o eliminación. En concreto, encontramos que la metilación de las proteínas PP2A y MRAS era crucial para mantener la actividad autofágica en las células de cáncer de páncreas.
Terapia hipometilante
Tras observar que las catequinas del té presentaban una estructura química similar a la de los antifolatos clásicos y no clásicos, nuestro grupo sintetizó moléculas derivadas de las catequinas del té con mayor biodisponibilidad y capaces de modular la expresión de genes implicados en el metabolismo de la metionina y la metilación celular. Así, nuestro grupo diseñó combinaciones terapéuticas altamente hipometilantes destinadas a bloquear simultáneamente los ciclos de la metionina y del ácido fólico en las células tumorales.
Observamos que, al reducir los procesos de metilación celular, este tratamiento hipometilante no solo inhibía la autofagia, sino que también desencadenaba un proceso de apoptosis o muerte programada en las células de cáncer de páncreas.
La eficacia de estas terapias se basa en la acumulación intracelular de la molécula S-adenosilhomocisteína, que actúa como un potente inhibidor de todas las enzimas transportadoras de grupos metilo. En el caso del cáncer de páncreas, la utilización de esta terapia resultó en una inhibición total de la autofagia y en un desequilibrio en la señalización mediada por KRAS.
Dado que la autofagia proporciona a las células de cáncer de páncreas la capacidad de adaptarse a las distintas condiciones de estrés metabólico y, al mismo tiempo promueve su patogénesis y resistencia a los inhibidores de la ruta MAPK, nuestro tratamiento hipometilante podría representar una oportunidad terapéutica para los adenocarcinomas de páncreas.