Cloroquinas: nuevas enfermedades, viejos remedios

Cuando la esclavitud se extendió por el mundo, la malaria o paludismo, una enfermedad endémica de África, se transformó en pandemia.

Según la leyenda, el primer europeo en curarse de la malaria fue la condesa de Chinchón, esposa del virrey español en Perú. Incapaz de contener las oleadas cada vez más fuertes de fiebre que no cesaban con los remedios habituales (sangrías), el médico de la corte le administró en 1638 una pócima elaborada con la corteza de un árbol que crecía en las laderas orientales de las montañas andinas. Mano de santo.

Cinchona officinalis. Wikimedia Commons / Missouri Botanical Garden's Rare Books Collection

El árbol era Cinchona officinalis, una de las varias especies de Cinchona utilizadas para la producción de quinina, un vocablo de uso universal derivado de quina-quina (medicina de medicinas) que los indígenas peruanos le daban a la corteza usada para amortiguar las llamadas “tembladeras”. La corteza de quinina contiene diversos alcaloides, cuatro de los cuales reputados antipalúdicos, que, si bien no acaban con la enfermedad, palían sus efectos febriles.

La cloroquina

Hace unos días, el epidemiólogo Vicente Soriano escribía sobre los «antivirales más prometedores frente a la COVID-19», entre los que incluía la cloroquina (CQ), una droga sintética que sustituyó a mediados del siglo pasado a la quinina como medicamento contra la malaria. Una y otra son miembros de la misma familia de las quinolinas porque comparten las mismas estructuras químicas.

En 1934 la alemana Bayer desarrolló la cloroquina por primera vez. Considerada al principio demasiado tóxica para uso humano, la molécula fue ignorada durante una década. Durante la Segunda Guerra Mundial, cuando las tropas americanas comenzaron a operar en los trópicos, el Gobierno estadounidense financió una serie de ensayos clínicos que demostraron más allá de toda duda el uso médico del fármaco.

En 1947 se autorizó su uso en el tratamiento profiláctico, que no terapéutico, de la malaria, como se usaría también su derivada menos tóxica, la tan cacareada hidroxicloroquina (HCQ). Aunque ningún organismo oficial ha aprobado su uso para otras patologías, ambas también se emplean para tratar algunas enfermedades autoinmunes, como el lupus y la artritis reumatoide.

A pesar de su venta masiva y fraudulenta contra el SARS-CoV-2, solo pueden consumirse bajo prescripción médica. Esto es debido a que, además de que pueden producir problemas cardíacos, presentan algunas contraindicaciones y efectos secundarios que pueden resultar letales.

Está por explicar cómo las cloroquinas (o cualquier otro medicamento antipalúdico) funcionarían contra un virus. La malaria es causada por parásitos Plasmodium que son protozoos unicelulares y se transmiten por mosquitos. La pandemia de COVID-19 es causada por el virus SARS-CoV-2, que no es un protozoo y ni tan siquiera un organismo celular, y que es transmitido por vertebrados.

Sello impreso en Cuba en el marco de la lucha contra el paludismo que muestra la planta de la flor de la quina y la estructura de la cloroquina y la primaquina, circa 1962. Mitrofanov Alexander / Shutterstock

El origen de la moda

¿Por qué se han puesto las cloroquinas de moda para combatir el SARS-CoV-2? Después del brote inicial del Síndrome Respiratorio Severo de Oriente Medio (MERS) en 2012, laboratorios de todo el mundo realizaron ensayos aleatorios de miles de medicamentos aprobados para identificar uno que pudiera bloquear la infección por el coronavirus causante del síndrome. Varios medicamentos, incluida la cloroquina, mostraron la capacidad de bloquear coronavirus in vitro. Pero estos medicamentos no continuaron ensayándose porque, en última instancia, no mostraron suficiente actividad para ser tomados en consideración.

Ahora ya son más de 70 las sustancias que se encuentran en análisis por su potencial contra el SARS-CoV-2. La que mayores expectativas despertó, a raíz de algunos estudios preliminares, fue la combinación de la hidroxicloroquina junto al zinc, dos sustancias conocidas y relativamente económicas.

Los virus ARN monocatenarios positivos incluyen muchos patógenos importantes de humanos y ganado, entre otros los coronavirus que producen el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-1) y el de la actual pandemia (SARS-CoV-2). Esos virus han desarrollado una variedad de estrategias de replicación, pero todas ellas tienen en común que una polimerasa (RdRp) funciona como la enzima central de su maquinaria de síntesis de ARN.

Las polimerasas son enzimas capaces de transcribir o replicar ácidos nucleicos, por lo que resultan cruciales en la división celular y en la transcripción del ADN. Dicho de otra forma, sin esta fotocopiadora, la fábrica de replicación del virus dentro de una célula no funciona. Dada su decisiva función en el ciclo replicativo vírico, las polimerasas son objetivos clave para la investigación antiviral.

El papel del zinc

La polimerasa está embebida en un complejo asociado a la membrana de la célula hospedante formado a partir del ARN vírico y de proteínas procedentes del propio virus y de la célula hospedante. Desde hace diez años se sabía que el incremento de las concentraciones intracelulares del ion zinc, al interferir con la correcta formación de las proteínas virales (incluidas las polimerasas), dificultan eficazmente la replicación de varios virus ARN, entre otros los coronavirus. Además, el zinc también ayuda a reforzar las respuestas inmunes mediante la producción de citoquinas que modulan la actividad de las células del sistema inmune.

Para poder lograr el bloqueo de la replicación viral en el organismo, el ion zinc encuentra un muro que no puede franquear: necesita penetrar en las células, lo que no puede lograr por sí solo. Necesita un transportador bioquímico que le permita traspasar la membrana para replicarse en el interior celular. Los transportadores biológicos son los ionóforos, unas moléculas que generalmente sintetizan los microorganismos para transportar iones a través de la membrana celular.

Entre los ionóforos más utilizados en microbiología médica se cuentan los transportadores móviles que se unen a un ion particular, le abren la barrera de la membrana celular y lo liberan en el citoplasma.

En esa función transportadora es donde la cloroquina y la hidroxicloroquina desempeñan su papel principal como ionóforos que introducen zinc en la célula infectada. En este papel ni una ni otra tienen acción farmacológica: es el zinc el que actúa.

Marcelo Ricardo Daros / Shutterstock

No es menos cierto que a esa función transportadora se une la capacidad farmacológica de la cloroquina por sí misma. En ensayos clínicos multicéntricos realizados en China se ha comprobado que el fosfato de cloroquina tiene una eficacia aparente y una seguridad aceptable no como antivírico directo, sino porque ejerce una acción antiinflamatoria que reduce la tormenta de citoquinas que puede producir los problemas de neumonía asociados con la enfermedad COVID-19. Se ha observado que la cloroquina tiene un efecto antiviral frente al coronavirus, modificando el pH de unos orgánulos de la célula, los lisosomas, donde se multiplica el virus.

Cuando apareció el nuevo coronavirus, muchos medicamentos que habían mostrado alguna actividad contra los coronavirus MERS y SARS estaban en la línea de salida para optar a su evaluación como posibles tratamientos. Por eso, varios laboratorios de todo el mundo están investigando ahora esos fármacos y probándolos en ensayos clínicos. Actualmente no hay consenso sobre si son seguros y efectivos para tratar la COVID-19, porque todavía es muy pronto para sacar conclusiones.

Estamos todavía lejos de conseguir un medicamento o una vacuna para enfrentarse al SARS-CoV-2. Para conocer el papel terapéutico del zinc son necesarios nuevos ensayos clínicos bien diseñados y controlados que ayuden a pasar del terreno de las interpretaciones al de los hechos bien asentados.

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