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Deux particules virales sont en train de s'échanger de l'information.
Une personne peut être infectée par deux souches différentes de SARS-CoV-2. Les virus peuvent alors échanger des fractions de leur matériel génétique : quelles conséquences à cette « recombinaison » ? Jorieri/Shutterstock

Covid-19 : quel est le risque quand deux variants se retrouvent dans une même cellule ?

Joue-t-on à se faire peur avec les variants ? L’annonce d’une fusion entre Delta et Omicron sous une forme « Deltacron » a fait beaucoup parler… Directeur de Recherche au CNRS au laboratoire « Maladies Infectieuses et Vecteurs : Écologie, Génétique, Évolution et Contrôle » et à l’Institut de recherche pour le développement (IRD), Samuel Alizon fait la part des choses sur les différents phénomènes et idées reçues qui entourent l’apparition des variants. Ce dont il faut se méfier… ou pas.


The Conversation France : On a à l’origine un virus unique, inconnu, découvert à Wuhan, en Chine. Deux ans plus tard, ses versions mutantes, les variants Alpha, Bêta, Delta, Omicron… sont légion. C’est sans fin ?

Samuel Alizon : Comme tous les êtres vivants, le virus SARS-CoV-2 évolue. À chaque infection sont produites des milliards de nouvelles particules virales et, parmi elles, certaines sont porteuses de mutations (des changements dans leur matériel génétique, ou génome). Ces mutants sont le moteur de l’évolution et ces processus de diversification intra-patient sont aujourd’hui bien étudiés.

Une infection est initiée par une ou quelques particules virales seulement, qui sont rarement des mutantes. Et même dans ce cas, leurs mutations sont généralement « neutres », c’est-à-dire que les infections qu’elles entraînent sont semblables à celles causées par les virus non mutants (dits « sauvages » ou « historiques »). Une part infime de particules modifiées porteront un changement évolutif significatif.

Concernant cette évolution qui se produit au cours d’une infection, le suivi des personnes immunodéprimées est très intéressant. En effet, l’infection peut alors durer des mois, ce qui laisse le temps à plus de mutation d’émerger et de se fixer si elles ont un intérêt… Une étude récente menée chez une personne co-infectée par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le SARS-CoV-2 pendant plus de six mois le montre : on voit se fixer dans la population virale des mutations lui permettant d’échapper peu à peu au système immunitaire affaibli.

Plus généralement, certains mutants peuvent se propager et prendre le pas sur les virus existants, car certaines des mutations qu’ils portent leur sont bénéfiques (on les dit « adaptatives »). Les exemples les plus récents ont pour noms variants Alpha, Bêta, Delta et maintenant Omicron…

T.C. : À partir de quand parle-t-on d’un nouveau variant et pas d’une sous-famille du virus précédent ?

S.A. : Ce qu’on voyait au début, c’était cette accumulation de mutations un peu au hasard et à une vitesse constante. C’est ce principe qui permet de suivre la propagation du virus à partir du séquençage des génomes – comme avec un arbre généalogique : si vous partez de l’ancêtre commun, vous avez toute une descendance de lignées, chacune un peu différente.

Or, fin 2020 - début 2021, on a vu apparaître ce qu’on appelle les « variants » du SARS-CoV-2. L’OMS en distingue aujourd’hui deux types, les variants d’intérêt et les variants préoccupants (Alpha, Béta, Gamma, Delta et Omicron), qui sont définis suivant deux critères :

● Premièrement par le fait qu’ils entraînent un type d’infection distincte… L’infection peut être plus contagieuse, plus virulente, échapper à l’immunité, aux traitements, etc.

● Deuxièmement, ils sont associés avec des manifestations au niveau épidémiologique, typiquement un rebond dans le nombre de cas.

Prenons un contre-exemple, vous vous souvenez peut-être qu’en France, en Bretagne (Lannion), on avait détecté un mutant qui infectait plutôt les voies respiratoires basses et semblait plus virulent. On aurait pu le classer comme variant préoccupant (du fait qu’il causait des infections potentiellement plus virulentes) mais il ne s’est jamais beaucoup propagé : il n’y avait donc pas ce second critère épidémiologique.

Il existe un dernier critère, a priori peu utilisé pour définir un variant mais qui se constate dans ces cinq cas : ils ont plus de mutations que la moyenne. On l’a vu tout d’abord avec Alpha, détecté au Royaume-Uni. Ce qui frappait, c’est que par rapport aux lignées de SARS-CoV-2 qui circulaient jusque-là et avaient accumulé en moyenne une douzaine de mutations par rapport à la première séquence de Wuhan, Alpha en avait 14 de plus. Omicron en a une soixantaine, alors qu’en moyenne le variant Delta plafonne à un peu moins de 50.

Arborescence montrant les différences entre les nombreux variants de SARS-CoV-2 (Omicron, Delta, Alpha, etc.)
En suivant les mutations chez les différentes souches de virus, il est possible de dresser leur arbre « généalogique ». Ce qui permet d’évaluer leurs divergences. Soupvector/NextStrain.org

T.C. : Quels sont les traits les plus importants à suivre chez les variants ?

S.A. : Déjà, le plus simple à suivre, celui qu’on voit en premier dans les dépistages, c’est leur vitesse de propagation. On a vu ainsi Alpha se propager et remplacer les lignées ancestrales. Dans notre équipe, nous avons été les premiers, mi-juin 2021, à montrer que le variant Delta se propageait environ 1,8 fois plus rapidement que Alpha. Et Omicron, lui, se propage deux fois plus vite que Delta en France.

Cette propagation plus élevée est quelque chose de composite : le virus peut se diffuser plus vite parce qu’il est intrinsèquement plus contagieux (on se base alors sur le calcul de son « R0 », soit le nombre de personnes qu’infecte une personne pendant son infection dans une population entièrement susceptible).

Mais la propagation peut aussi dépendre de la capacité à échapper à l’immunité préexistante. Dans le cas d’Omicron, selon une prépublication d’une équipe sud-africaine, il se pourrait que cette rapide propagation résulte un peu d’un R0 plus élevé et beaucoup d’un échappement à l’immunité.

L’échappement immunitaire est, en tant que tel, un autre trait important à suivre. Avec Omicron, c’est la première fois qu’un variant contourne de manière significative l’immunité naturelle et vaccinale. En soi, ce n’est pas une surprise car toute intervention en santé publique (même des traitements) exerce une pression de sélection sur les populations virales. Mais il est clair que cela démontre que l’évolution virale est une menace à prendre au sérieux dans une perspective d’immunité de groupe.

Enfin, la virulence est un autre trait problématique à suivre… Mais attention, il faut bien la définir : c’est, à immunité égale, le risque de développer des formes sévères suite à l’infection.

Jusqu’à Delta, hausse de la virulence et hausse de la contagiosité allaient de pair. Ceci est cohérent avec ce que l’on voit pour d’autres infections où une hausse de contagiosité est associée à une plus grande production de virus, ce qui signifie plus de cellules infectées donc plus de cellules détruites.

T.C. : Mais le variant Omicron semble, lui, moins virulent ?

S.A. : C’est l’occasion de rappeler que le variant Omicron est très récent. Sa découverte date de moins de 2 mois ! Donc analyses et interprétations sont à prendre avec beaucoup de précautions, nous sommes loin des échelles de temps classiques en science.

Toutefois, avec ce cinquième variant, on voit effectivement pour le moment quelque chose d’inédit : une hausse de contagiosité avec, au vu des premières données, une virulence moindre – de l’ordre du tiers de celle de Delta.

Comment l’expliquer ? Jusque-là, les lignées infectaient plutôt les voies respiratoires basses (poumons, etc.), où les réponses immunitaires sont assez fortes. Omicron, lui, semble mieux adapté que les autres aux voies respiratoires hautes (pharynx, larynx, etc.) où les cellules immunitaires sont moins abondantes.

Quand on sait que la réponse la virulence de l’infection, la pathologie – ce qui définit la maladie « Covid » – vient principalement d’une sur-réaction du système immunitaire, il est logique qu’une infection telle que celle causée par Omicron soit moins virulente.


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Pour utiliser des concepts de biologie de l’évolution, on pourrait y voir une colonisation de « niches écologiques » différentes. Ceci est aussi cohérent avec les observations faites : la réponse immunitaire est moins forte dans les voies respiratoires hautes donc Omicron a plus facilité à y échapper et, comme il est plus près de la sortie, il est plus contagieux…

Comme à ce stade les données sont limitées, autant spéculer pleinement ! Une possibilité pourrait être qu’une telle colonisation de niches distinctes conduise à une sorte de « spéciation » avec apparition de deux types de SARS-CoV-2 spécialisés pour exploiter les voies respiratoires hautes ou les voies respiratoires basses.

On en est évidemment encore très loin, mais la question se pose de savoir si les variants Delta et Omicron coexisteront ou pas localement. Cela dépendra beaucoup de l’intensité de l’immunité croisée entre ces deux variants sur le long terme.

Forêt tropicale, avec ses différentes niches écologiques (niveau du sol, étage intermédiaire, canopée…)
Tout comme notre environnement, notre corps présentent différents écosystèmes : deux variants d’un même virus pourraient ainsi très bien s’adapter l’un à nos poumons et l’autre à nos voies respiratoires supérieures. Teo Tarras/Shutterstock

T.C. : Peut-on faire des projections sur l’évolution de la virulence du virus ? Certains ont avancé qu’il pourrait devenir moins dangereux…

S.A. : C’est une hypothèse qui circule beaucoup en effet : pour un virus, tuer son hôte, c’est tuer la poule aux œufs d’or. Souvent, effectivement, la mort de l’hôte signifie la fin de l’infection. Mais ce n’est pas toujours le cas. Par exemple, le virus Ebola peut se transmettre après la mort de l’hôte.

La question a plus d’un siècle. En simplifiant, une des raisons pour lesquelles un parasite ne devient pas avirulent est qu’afin d’avoir une chance d’être transmis à de nouveaux hôtes, il doivent se répliquer. Ceci nécessite donc d’utiliser des ressources de leur hôte et, par conséquent, de lui nuire.

On a pourtant, c’est vrai, souvent l’impression que les infections deviennent moins virulentes avec le temps… mais il ne faut pas perdre de vue l’immunité. En l’occurrence, depuis le début de l’épidémie de Covid, les populations se sont immunisées ! Certaines personnes ont été infectées et la majorité de la population mondiale été vaccinée. Si la proportion de personnes hospitalisées parmi les personnes infectées a été plus faible lors de la vague Delta que lors de celle d’Alpha, ce n’est ainsi pas parce que le virus est devenu moins virulent.

Et si l’on se base sur d’autres virus comme le VIH, la virulence semble même plutôt avoir augmenté entre les années 1980 et 2000. Plus généralement, cette hypothèse qu’un virus va forcément devenir avirulent n’est pas étayée et, le plus souvent, on assiste plutôt à une immunisation des populations.

Dans le cas du SARS-CoV-2, comme notre équipe le soulignait déjà dans un rapport d’août 2020, les admissions à l’hôpital se produisent généralement dix jours à deux semaines après l’infection. Or 95 % des événements de transmission secondaire ont lieu entre le deuxième et le onzième jour post-infection. Autrement dit, quand le virus commence à vraiment nuire à son hôte, il a déjà fini ou peu s’en faut de se transmettre à d’autres personnes. De son point de vue à lui, peu importe la mort ou la survie de cet hôte !

Enfin, il faut souligner que si, pour le moment, Omicron semble trois fois moins virulent que Delta (qui était deux fois plus virulent que les lignées ancestrales), pour des raisons a priori liées à la meilleure colonisation de ce nouvel environnement, il n’en reste pas moins 5 à 10 fois plus virulent que la grippe.

T.C. : L’inquiétude a récemment été vive avec l’annonce controversée d’un possible nouveau variant, issu d’une fusion entre Delta et Omicron, surnommée « Deltacron »…

S.A. : Il faut rassurer tout le monde ! L’hypothèse la plus probable, concernant ce qui a été décrit à Chypre est une contamination des échantillons prélevés chez les malades lors de leur analyse… ou une co-infection.

Quand il y a une forte circulation virale comme en ce moment avec deux lignées de variants, certaines personnes peuvent être infectées par les deux en même temps. On parle de co-infection.

Pour savoir quelle souche infecte un individu, on lit (on « séquence ») le génome viral. Pour cela, on commence par couper ce génome en petits morceaux. Or, quand vous avez deux variants dans votre échantillon, à la fin du processus, vous obtenez « une soupe » où se mélangent leurs fragments.

La plupart des équipes concluront à une co-infection par deux lignées différentes… À Chypre, c’est pourtant une autre hypothèse, celle d’une recombinaison, qui a été avancée – une sorte de fusion entre eux.

En effet, au sein d’une personne co-infectée, deux variants peuvent parfois se retrouver dans une même cellule. Si cela se produit, des phénomènes de « recombinaison » peuvent survenir, au cours des cycles reproductifs des génomes des deux virus : tous deux vont s’échanger un petit fragment de leur génome, créant ainsi une sorte de « mélange de génome ».

Le phénomène était bien décrit pour les coronavirus, et sans surprise, il existe aussi pour le SARS-CoV-2. Ce phénomène a été décrit par des collègues britanniques, non pas pour Delta et Omicron mais pour Alpha et d’autres lignées.

Actuellement, les laboratoires de dépistage français détectent des individus infectés par les deux variants Omicron et Delta. Il est fort possible que parmi les milliards de virions produits par ces personnes co-infectées, certains soient des recombinants… Cependant, pour le moment, aucun recombinant entre Delta et Omicron circulant dans la population n’a encore été identifié. D’ailleurs, il faut souligner qu’il est également possible que des recombinaisons entre virus de lignées très proches se soient produites (lesquelles ne seraient pas détectables).

À un niveau individuel, il n’y a toutefois pour le moment aucune raison de s’alarmer. Comme pour les mutations en général, la majorité des virus recombinants sont a priori tellement mal adaptés qu’ils ne sont probablement pas viables. En effet, les contraintes sont si fortes sur les génomes viraux que toute variation, que ce soit une mutation ou une recombinaison, a toutes les chances de déséquilibrer l’ensemble du cycle de vie du virus. En outre, il n’y a pour le moment pas de données suggérant que la co-infection par différents variants serait plus létale.

Le souci potentiel avec la recombinaison se situe plutôt au niveau populationnel. Comme le prouvent les variants préoccupants, l’évolution virale peut fragiliser notre capacité à contrôler l’épidémie. Plus le virus circule, plus il y a d’infections et donc plus le risque d’émergence et de transmission de virus mutés augmente. Une circulation à encore plus grande échelle, comme actuellement en France, accélère encore plus l’évolution, avec un risque plus important de production et de transmission de virus recombinants.

T.C. : L’évolution du SARS-CoV-2 va donc se poursuivre… Face aux variants, l’immunité collective est-elle un mythe ?

S.A. : La notion d’immunité collective est un peu mise à toutes les sauces. Je la décrirais comme le niveau d’immunité dans la population qui permet à la majorité de la population de ne pas se soucier de l’infection. Dans le cas du SARS-CoV-2, cela signifie en premier lieu ne plus revivre cette saturation du système hospitalier et l’épuisement de ses agents. Le niveau d’immunité à atteindre pour cela dépend de trois facteurs :

● La robustesse de notre mémoire immunitaire, qui tend à s’éroder naturellement. C’est pour cela que, pour de nombreuses infections, on effectue des rappels vaccinaux afin de la restimuler.

● Du virus, qui évolue. Pour la grippe, tous les ans les lignées qui circulent sont un peu (voire très) différentes, ce qui nécessite une mise à jour du vaccin.

● De l’environnement au sens large. Pour reprendre l’exemple de la grippe, il n’y a pas de cas en été : il n’y a pas besoin d’avoir beaucoup de personnes immunisées pour empêcher la circulation du virus. En hiver, c’est une autre affaire… Rappelons que les interventions non pharmaceutiques (port du masque, aération, ventilation etc.) diminuent aussi les seuils nécessaires pour obtenir une immunité collective.

En résumé, l’immunité collective est un but à atteindre, mais plusieurs méthodes de préventions permettent de la construire. Toutes ont des avantages et des inconvénients en termes d’efficacité, de coût (sanitaire, social, économique) et de robustesse. L’important est qu’il y a ait une discussion large sur comment sortir durablement de cette crise. C’était déjà une des conclusions de l’avis du Conseil Scientifique… le 27 juillet 2020.

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