Obtenue par microscopie à fluorescence, cette cellule humaine a été marquée pour visualiser son noyau en bleu, ses mitochondries en violet et ses nucléoides en vert. Cette image (tirée d’une vidéo consultable ici) illustre la complexité d’une cellule et de ses composants nécessaires à la transmission de l’information génétique. Cette connaissance est nécessaire pour proposer des pistes thérapeutiques à certaines maladies génétiques.
Précisons : le noyau referme l’ADN, des millions de séquences génétiques qui peuvent se compacter et former les chromosomes (en bleu). Ces séquences portent l’information indispensable à la synthèse de nos composants cellulaires, les gènes.
Cependant, le noyau n’est pas le seul à héberger de l’information génétique : des centaines d’exemplaires d’un petit ADN circulaire se trouvent au cœur des mitochondries (en violet), les centrales énergétiques des cellules. Ces structures membranaires en forme de tube plus ou moins longues, souvent connectées entre elles, ont en effet leur propre matériel génétique, l’ADN mitochondrial (en vert). Ce génome mitochondrial, qui prend le nom de nucléoide lorsque l’on prend en compte les protéines qui lui sont associées, ne porte que quelques gènes. Mais ceux-ci sont indispensables à la machinerie de production d’énergie indispensable au bon fonctionnement des cellules (et au-delà de l’organisme). Impossible donc de s’en passer !
Ainsi, des maladies neuromusculaires sévères, des myopathies et des atteintes neurodégénératives ont pour origine des mutations de la séquence de l’ADN mitochondrial ou une disparition des nucléoides
Normalement, lorsque l’ADN mitochondrial subit des mutations, la mitochondrie endommagée est isolée des autres, puis éliminée par le service-qualité des mitochondries : c’est ce qu’on appelle la mitophagie. Dans le cas contraire, les mutations s’accumulent : lorsque le taux d’ADN mitochondrial muté dépasse le taux d’ADN mitochondrial sain, la pathologie se met en place, et les symptômes cliniques apparaissent. Il est donc essentiel de comprendre comment la cellule détecte et active cette élimination. À Angers, au sein de notre équipe Mitolab, nous explorons les pathologies de la dynamique des mitochondries pour mieux comprendre les défauts de maintenance de l’ADN mitochondrial.
Les mitochondries, des structures dynamiques
En effet, les données de microscopie fluorescente ont montré que les mitochondries sont des structures extrêmement dynamiques, en constant remodelage par des évènements de fission, de fusion et de changements de forme. La dynamique mitochondriale contrôle ainsi la distance entre chaque nucléoide et permet leur distribution homogène au sein des mitochondries.
De plus, les mitochondries elles-mêmes sont mobiles et se déplacent dans la cellule. La dynamique des mitochondries assure ainsi les échanges de contenu énergétique et positionne la machinerie de production d’énergie au site d’utilisation. Pour illustrer, prenons l’exemple du neurone, une cellule du système nerveux avec un très grand prolongement dont l’extrémité transmet le signal au neurone suivant. Les mitochondries qui sont produites dans le corps de la cellule doivent migrer dans ces longs prolongements pour assurer la production d’énergie au niveau de l’extrémité. Au niveau cellulaire, les mitochondries ne sont d’ailleurs pas les seules structures à bouger et se remodeler : des vésicules membranaires, chargées d’assurer le contrôle qualité des composants, patrouillent également à la recherche d’éléments défectueux.
Observer le comportement des mitochondries au sein des cellules ou la distribution des nucléoides dans différents modèles de mitochondries mutées nous permet d’établir des tests pour améliorer le contrôle-qualité des mitochondries et prévenir des pathologies. Nous étudions ainsi des cellules de patients souffrant de maladie mitochondriale présentant un pourcentage différent d’ADN mitochondrial muté. L’efficacité du système d’élimination des mitochondries endommagées est évaluée par des techniques de microscopie avec des marqueurs spécifiques. Plusieurs approches pharmacologiques et génétiques sont en développement pour contrôler ce système de contrôle-qualité, et favoriser le maintien de l’ADN mitochondrial.