Le SARS-CoV-2 – le coronavirus responsable de la maladie Covid-19 – est nouveau et attaque les cellules d’une manière inédite. Chaque virus est différent, tout comme les composés utilisés pour le combattre. C’est pourquoi on ne connaît pas de médicament pour lutter contre le nouveau coronavirus qui est apparu il y a quelques mois seulement.
En tant que biologiste des systèmes, j’étudie comment les cellules sont affectées par les virus lors des infections et je m’intéresse particulièrement à la deuxième question posée plus haut. Découvrir les points de vulnérabilité d’un agent pathogène et développer un médicament pour traiter une maladie nécessite généralement des années. Mais avec le nouveau coronavirus, on ne dispose pas de tout ce temps. La plupart des pays étant en état d’urgence et devant la possibilité que les morts se comptent par millions, les chercheurs doivent trouver un médicament efficace beaucoup plus rapidement.
Dans cette situation, mes collègues et moi sommes devant un défi et une occasion uniques : aider à résoudre cette énorme crise de santé publique et économique que représente la pandémie mondiale de Covid-19.
En réaction à cette crise, nous avons réuni une équipe à l’Institut des biosciences quantitatives (QBI) de l’Université de Californie, à San Francisco, pour découvrir comment le virus attaque les cellules. Mais au lieu d’utiliser les informations recueillies pour créer un nouveau médicament, nous cherchons d’abord à savoir s’il n’existe pas déjà des médicaments capables de perturber ce mécanisme et de combattre le coronavirus. Jusqu’à présent, nous en avons trouvé 27 approuvés par la FDA qui, nous l’espérons, permettront de circonscrire et d’accélérer les recherches.
L’équipe formée de 22 laboratoires, que nous avons appelée le groupe QCRG, travaille à une vitesse fulgurante – 24 heures sur 24 (par roulement), et ce, sept jours sur sept. J’imagine que l’on ressent la même chose que des gens qui participent à des efforts de guerre, comme le groupe de décryptage d’Enigma pendant la Seconde Guerre mondiale, et notre équipe souhaite de la même façon désarmer l’ennemi en comprenant ses rouages internes.
Un adversaire sournois
Les virus sont plus petits que les cellules humaines et ne peuvent pas se reproduire seuls. Le coronavirus compte environ 30 protéines, alors qu’une cellule humaine en compte plus de 20 000.
Pour contourner ses limitations, le virus retourne le corps humain contre lui-même. Les voies d’entrée dans une cellule humaine sont habituellement verrouillées contre les envahisseurs extérieurs, mais le coronavirus utilise ses protéines comme des clés pour ouvrir ces « serrures » et pénétrer dans les cellules d’une personne.
Une fois à l’intérieur, le virus se lie aux protéines dont la cellule se sert normalement pour assurer ses fonctions, prend le contrôle de la cellule et la transforme en usine à coronavirus. Lorsque les ressources et les mécanismes des cellules infectées sont réorganisés pour produire des milliers et des milliers de virus, les cellules commencent à mourir.
Les cellules pulmonaires y sont particulièrement vulnérables, car elles contiennent une quantité élevée de la protéine « serrure » qu’utilise le SARS-CoV-2 pour pénétrer dans le corps. C’est la mort d’un grand nombre de cellules pulmonaires qui provoque les symptômes respiratoires associés à le Covid-19.
Il existe deux façons de riposter. Tout d’abord, des remèdes peuvent attaquer les protéines du virus, les empêchant d’accomplir des tâches comme entrer dans la cellule ou copier leur matériel génétique une fois à l’intérieur. C’est ainsi que fonctionne le Remdesivir – un médicament en cours d’essais cliniques contre le Covid-19.
Le problème avec cette approche, c’est que les virus mutent et changent avec le temps. À l’avenir, le coronavirus pourrait évoluer d’une telle façon qu’un médicament de ce type perdrait son efficacité. Cette course aux armements entre médicaments et virus est la raison pour laquelle il faut un nouveau vaccin antigrippal chaque année.
Un remède peut également empêcher une protéine virale d’interagir avec la protéine humaine dont elle a besoin. Cette approche – qui consiste essentiellement à protéger la machinerie de l’hôte – présente un grand avantage par rapport à la désactivation du virus lui-même, car la cellule humaine ne change pas autant. Une fois qu’on a trouvé un médicament qui fonctionne, on pourra l’utiliser longtemps. C’est l’approche que nous avons choisie. Elle pourra également servir contre d’autres virus émergents.
Découvrir les plans de l’ennemi
La première chose que notre groupe devait faire était d’identifier chaque partie de l’usine cellulaire sur laquelle le coronavirus compte pour se reproduire. Il nous fallait découvrir les protéines dont le virus prend le contrôle.
Pour ce faire, une équipe de mon laboratoire a fait une sortie de pêche moléculaire à l’intérieur de cellules humaines. Au lieu d’un ver sur un hameçon, elle a utilisé des protéines virales auxquelles étaient attachés de minuscules marqueurs chimiques. Nous avons mis ces « appâts » dans des cellules humaines cultivées en laboratoire et les avons ensuite retirés pour voir ce que nous avions attrapé : il s’agissait de protéines humaines dont se sert le virus lors de l’infection.
Le 2 mars, nous disposions d’une liste partielle des protéines humaines dont le coronavirus a besoin pour se reproduire. C’étaient nos premiers indices. Un membre de l’équipe a envoyé un message au reste du groupe : « Première itération, seulement 3 appâts… les 5 prochains appâts pour bientôt. » Le combat était engagé.
Contre-attaque
Une fois que nous avons élaboré la liste des cibles moléculaires dont le virus a besoin pour survivre, les membres de l’équipe se sont dépêchés de trouver les composés connus qui peuvent se lier à ces cibles et faire en sorte que le virus ne puisse plus s’en servir pour se répliquer. Si un composé empêche le virus de se copier dans le corps d’une personne, l’infection s’arrête. Mais on ne peut pas interférer comme on veut avec les processus cellulaires sans risquer de nuire à l’organisme hôte. Notre équipe doit s’assurer que les composés identifiés sont sûrs et non toxiques.
Normalement, il faudrait pour ce faire des années d’études précliniques et d’essais cliniques qui coûteraient des millions de dollars. Mais il existe un moyen rapide et pratiquement gratuit de contourner le problème : il suffit de se tourner vers les 20 000 médicaments approuvés par la FDA qui ont déjà fait l’objet d’essais. Peut-être en existe-t-il dans cette vaste liste qui peuvent combattre le coronavirus.
Nos chimistes ont utilisé une énorme base de données pour trouver des médicaments approuvés qui interagissent avec les protéines de notre liste. La semaine dernière, ils ont découvert dix candidats, dont un médicament contre le cancer appelé JQ1. Bien que nous ne puissions pas prédire son effet exact sur le virus, il a de fortes chances d’en avoir un. En procédant à des tests, nous saurons si ce composé aide les patients.
Confrontés à la menace d’une fermeture des frontières partout dans le monde, nous avons immédiatement expédié des boîtes de ces dix médicaments à trois des rares laboratoires qui travaillent avec des échantillons de coronavirus vivants : deux à l’Institut Pasteur à Paris et un au Mount Sinai, à New York. Dès le 13 mars, les médicaments étaient testés dans des cellules pour voir s’ils empêchaient le virus de se reproduire.
Nouvelles du champ de bataille
Notre équipe apprendra bientôt de nos collaborateurs du Mount Sinaï et de l’Institut Pasteur si l’un de ces médicaments est efficace contre le Covid-19. En attendant, nous continuons notre pêche avec des appâts viraux. Jusqu’à présent, nous avons trouvé 332 protéines humaines que le coronavirus utilise, et il existe des médicaments qui interagissent avec 66 d’entre elles. Le 22 mars, nous avons publié les résultats de nos travaux, qui n’ont pas encore été évalués par des pairs, dans l’espoir que les laboratoires du monde entier puissent commencer à tester ces médicaments pour découvrir un remède le plus rapidement possible.
La bonne nouvelle est que notre équipe a déjà trouvé 69 médicaments existants qui se fixent aux protéines humaines que nous avons identifiées. Parmi eux, 27 sont approuvés par la FDA et 42 sont en cours d’essais cliniques ou précliniques. Ce grand nombre me fait espérer que nous allons trouver un médicament pour traiter le Covid-19. Si nous en découvrons un qui est approuvé, et même s’il ne fait que ralentir la progression du virus, les médecins devaient pouvoir l’administrer le plus vite possible aux patients pour sauver des vies.