Hace más de veinte años conocimos un primer borrador del genoma humano, lleno de “agujeros” que representaban secuencias de ADN que no habían podido ser obtenidas, con un tamaño total estimado de tres mil millones de nucleótidos –de letras A, T, G y C–. Ese genoma ha sido paulatinamente revisado, en sucesivas rondas, mejorando siempre la calidad de la secuencia y resolviendo la mayoría de espacios en blanco que impedían tener la lectura completa de nuestro material genético.
La dificultad fundamental con la que se han enfrentado los investigadores para leer el genoma humano de cabo a rabo es la enorme cantidad de secuencias repetidas de todo tipo que lo pueblan. Recordemos que los aproximadamente 20 000 genes que tenemos los seres humanos apenas ocupan un 2 % de la totalidad del genoma. Y que el 98 % restante está fundamentalmente formado por esas familias de secuencias repetidas, por elementos móviles (transposones y retrotransposones sobre todo) y, en menor medida, pero funcionalmente muy relevantes, por las secuencias reguladoras de la expresión de los genes. Estas últimas funcionan como interruptores que determinan cuándo y dónde se encienden y se apagan los genes.
En marzo de 2022 se publicó en Science la revisión más importante del genoma. Un consorcio internacional de investigadores denominado “T2T” (de telómero a telómero, siendo los telómeros los extremos de los cromosomas) utilizó una estrategia novedosa basada en el uso de un tipo de células (CHM13) que retienen solo una copia de cada cromosoma. Combinándola con las últimas técnicas de secuenciación de grandes fragmentos de ADN, consiguieron añadir unos 200 millones de letras al genoma, resolviendo la mayoría de los agujeros de los cromosomas 1 al 22.
El único que quedó fuera fue el más pequeño de todos los cromosomas que tenemos los humanos: el cromosoma Y. Un cromosoma exclusivamente masculino que es, además, el más complejo en cuanto a presencia de secuencias repetidas de todo tipo.
El cromosoma Y, por fin completo
Cada uno de nosotros tenemos en nuestras células 46 cromosomas, organizados en pares. Son en realidad 23 pares de cromosomas, 22 pares de cromosomas autosómicos (del 1 al 22) y un par de cromosomas sexuales (que pueden ser X o Y).
De cada par de cromosomas heredamos uno de nuestro padre y el otro de nuestra madre. La mayoría de las mujeres tienen la configuración cromosómica 46XX, es decir, el último par de cromosomas, el 23, está formado por dos copias del cromosoma X. La mayoría de los hombres tenemos la configuración cromosómica 46XY, lo que quiere decir que el par de cromosomas sexuales está formado por un cromosoma X y un cromosoma Y.
El cromosoma Y no puede tener genes que sean esenciales para todos, puesto que solo está presente en los hombres. Lo que sí tiene son los genes encargados del desarrollo de los órganos sexuales masculinos, en particular el gen maestro SRY, que desata una cascada de acontecimientos que acaban convirtiendo una gónada indiferenciada inicial en los testículos, donde se producen los espermatozoides. En ausencia del gen SRY (como ocurre en las mujeres 46XX), esa gónada primordial acaba convirtiéndose en los ovarios, donde se producen los óvulos.
El consorcio T2T acaba de resolver los problemas técnicos que impedían completar la secuencia del cromosoma Y. Y nos presenta ahora, en un artículo en la revista Nature, las más de 62 millones de letras que contiene, añadiendo 30 millones de letras más a la longitud del genoma humano total, que tendría ahora 3 230 millones de letras, con las actualizaciones recientes.
También han descubierto 40 genes adicionales que codifican proteínas que no conocíamos, al estar ocultos en las zonas que no habían podido ser leídas. El nuevo genoma de referencia lleva por nombre T2T-CHM13+Y y ha sido puesto a disposición de toda la comunidad investigadora por los autores del estudio.
Genoma hay más de uno: la iniciativa del pangenoma
Esta nueva aportación al conocimiento de nuestro genoma deberá coexistir con la iniciativa del pangenoma, que conocimos hace unos pocos meses, y que pretende recoger la variabilidad genética existente entre los seres humanos. Porque, aunque compartimos gran parte de nuestro genoma, nos diferenciamos, todos, en aproximadamente un 0.1 %, lo cual corresponde a más de 3 millones de pares de letras distintas entre dos personas cualquiera.
Con el pangenoma ya no tendremos un solo genoma de referencia, sino cientos de genomas humanos que ilustrarán de una forma más fidedigna nuestras similitudes y diferencias genéticas. Esto debería ayudar, entre otras cosas, a detectar más fácilmente las mutaciones en genes asociadas a las miles de enfermedades congénitas que conocemos.
Pues bien, junto a la secuencia completa del cromosoma Y, la revista Nature publica hoy en un segundo estudio las secuencias de 43 cromosomas Y derivados de seres humanos que vivieron en los últimos 183 000 años. Su análisis revela una gran diversidad tanto en el tamaño como en la estructura de este cromosoma Y a lo largo de la evolución. Los investigadores han detectado, entre otras cosas, grandes inversiones de secuencias: fragmentos de ADN que se dan la vuelta y se insertan al revés.
La grandeza de descifrar el cromosoma más pequeño
Que conozcamos más sobre el cromosoma Y es una gran noticia. Basta recordar que, hace aproximadamente un año, asistimos a otro avance científico que correlacionaba la habitual pérdida del cromosoma Y en muchas células con una menor esperanza de vida de los hombres frente a las mujeres. Y está claro que en sus genes se esconde mucha más información valiosa.
Con estos dos nuevos estudios aumenta de forma significativa nuestro conocimiento del ADN humano, resolviendo lo mucho que nos faltaba descubrir del cromosoma más pequeño pero más complejo de nuestro genoma.