En muchos casos, descubrir nuevos fármacos implica diseñar y administrar moléculas parecidas (miméticas) a las naturales para “engañar” a la célula y rectificar el comportamiento erróneo que se desencadena en la enfermedad.
El proceso es fácil de entender: las moléculas sintetizadas por el propio organismo (los metabolitos endógenos) interaccionan con un receptor celular –normalmente, una proteína– y provocan un determinado efecto biológico. Si este efecto está alterado, podemos “engañar” al receptor diseñando moléculas similares al metabolito que, al unirse a aquel, eviten dicha perturbación.
Por ejemplo, cuando sufrimos alergia se produce una liberación descontrolada de histamina. Al unirse a sus receptores, esta sustancia provoca la vasoconstricción y la mucosidad típicas del episodio alérgico. Los fármacos como la desloratadina, que mimetizan a la histamina, se unen al receptor de histamina pero lo inactivan, bloqueando la vasoconstricción y la mucosidad. Este esquema se puede aplicar a muchas parejas de metabolito-fármaco.
Podemos concluir, por lo tanto, que el análisis de metabolitos nos puede dar numerosas pistas para diseñar nuevos medicamentos.
El potencial del microbioma intestinal
Hasta la fecha, los metabolitos mimetizados eran normalmente endógenos y actuaban sobre receptores localizados en partes del cuerpo humano como el sistema nervioso, el sistema circulatorio, el sistema respiratorio, etc. Los fármacos correspondientes solían ser sistémicos, es decir, llegaban a sus receptores a través del torrente circulatorio.
En los últimos tiempos, las investigaciones han revelado que las células humanas coexisten con un número similar de microorganismos, los cuales habitan mayoritariamente en el intestino. Este microbioma intestinal establece comunicación con las células humanas a través de numerosos metabolitos que interaccionan con receptores en el intestino (humanos y bacterianos) para mediar procesos biológicos.
Además, se ha visto que los niveles de metabolitos –y, por tanto, la comunicación a través de las interacciones que la vehiculan– aparecen modificados en múltiples enfermedades. Ocurre con la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las infecciones gastrointestinales, la diverticulitis, el cáncer de colon, la obesidad, la diabetes y diversas enfermedades cardiometabólicas.
Este conocimiento ha impulsado el interés por diseñar “imitadores” de esos metabolitos intestinales capaces de reparar las interacciones metabolito-receptor alteradas. Además, este tipo de moléculas podrían no solo curar, sino también actuar como nutracéuticos, previniendo enfermedades mediante el control efectivo de las poblaciones bacterianas en el intestino.
A pesar del enorme interés en este área, hasta ahora carecíamos de pistas y reglas específicas para diseñar esos nuevos tipos de medicamentos. Porque, como se comentaba más arriba, la investigación se ha enfocado sobre todo en actuar sobre receptores no intestinales y en crear fármacos de acción sistémica.
Una posibilidad atractiva de estos nuevos fármacos y nutracéuticos es que sus efectos secundarios podrían reducirse si permanecen en el intestino. Por contra, es muy difícil evitar que los medicamentos sistémicos no alteren uno o más de los múltiples procesos biológicos del organismo, ya que circulan por todo el cuerpo y pueden actuar sobre cualquier receptor presente en cualquier tejido. Todas estas alteraciones son las que dan lugar a la toxicidad y los efectos secundarios.
Rompiendo las reglas
Abordar las nuevas dianas terapéuticas requiere desarrollar reglas y modelos predictivos diferentes. Con este objetivo, en la Unidad de Bioestadística y Bioinformática del IMDEA Alimentación decidimos emprender un análisis de metabolitos intestinales, que acabamos de publicar en el Journal of Cheminformatics y que facilitará el diseño de moléculas miméticas de los mismos.
Utilizando herramientas quimioinformáticas y de ciencia de datos, hemos analizado un conjunto de cerca de 6 000 metabolitos intestinales –detectados en el intestino y, optativamente, en el torrente sanguíneo– y los hemos comparado con otro conjunto de 1 400 fármacos orales de acción sistémica.
La idea tradicional a la hora de diseñar fármacos de acción sistémica es pensar que las moléculas grandes y lipofílicas (con afinidad por los lípidos) son incapaces de atravesar la pared intestinal, mientras que las pequeñas y hidrofílicas (con afinidad por el agua) sí lo son. De ahí surgieron las famosas “reglas” de Lipinski o de Veber, que intentan predecir la absorción o la permanencia intestinal en función de propiedades como la masa molecular, el número de grupos químicos que forman enlaces de hidrógeno, etc.
Sin embargo, nuestro estudio ha identificado un subgrupo de metabolitos intestinales hidrofílicos y de pequeño tamaño cuya capacidad de atravesar o no la pared intestinal no sigue las reglas de Lipinski o de Veber. Por ello desarrollamos y validamos un modelo de machine learning (aprendizaje automático) que permite predecir si un compuesto químico permanece en el intestino a partir de su estructura. Dicho modelo, disponible para la comunidad científica de forma abierta y gratuita, servirá para diseñar fármacos y nutracéuticos dirigidos al intestino.
Además de crear este modelo predictivo, hemos identificado patrones estructurales y fisicoquímicos muy diferentes al comparar los tres grupos de moléculas: los fármacos habituales de acción sistémica, los metabolitos que permanecen en el intestino y los metabolitos que pueden atravesarlo para llegar al torrente sanguíneo. Por ejemplo, estos últimos presentan anillos (secuencias de átomos que se cierran sobre sí mismas formando un ciclo o anillo) con más nitrógenos y oxígenos que los que se quedan en el aparato digestivo.
En definitiva, nuestro trabajo, publicado en una revista de alto impacto, a buen seguro acelerará la aparición de nuevas terapias y enfoques preventivos para tratar un buen número de enfermedades. Así se podrá aprovechar de forma efectiva el conocimiento emergente sobre el microbioma humano y mejorar la salud humana.