Pourquoi créer des modèles embryonnaires à usage scientifique ?

L’utilisation de modèles embryonnaires humains est indispensables, notamment pour étudier les premiers stades du développement. Patricia Fauque / Centre d’AMP, CHU Dijon, Author provided (No reuse)

Depuis la modification de l’article L2151-5 du Code de la Santé publique en janvier 2016, la recherche sur l’embryon humain n’est plus interdite en France. Elle peut être entreprise dans le cadre d’une assistance médicale à la procréation et l’embryon peut être transféré à des fins de gestation. Ce type d’étude peut être assimilé aux recherches cliniques menées à d’autres étapes de la vie humaine.

En ce qui concerne les autres catégories de recherches, sur l’embryon la situation est différente : qu’il s’agisse de recherches fondamentales visant à accroître les connaissances ou de travaux dont l’objectif est la mise au point de nouveaux moyens diagnostiques ou thérapeutiques, les embryons sur lesquels sont menées ces études ne s’inscrivent pas dans un projet parental. Ils ne peuvent donc pas être transférés dans l’utérus à des fins de gestation, selon l’article L2151-4 du Code de la santé publique.

Les embryons congelés qui ne correspondent plus à un projet parental pourraient être utilisés pour la recherche, mais ils ne remplissent pas toujours les critères requis. Shutterstock

Les embryons utilisés pour ce deuxième genre d’investigations ont généralement été créés par fécondation in vitro (FIV). Il s’agit soit d’embryons qui ne sont pas transférés dans l’utérus, car leurs caractéristiques morphologiques indiquent qu’ils sont incompatibles avec un développement normal, soit d’embryons qui ont été conservés congelés, pour un éventuel transfert ultérieur dans l’utérus, mais pour lesquels les personnes qui sont à leur origine n’ont plus de projet parental et ont choisi de les donner à la science, plutôt que de les voir détruits. À la fin de l’année 2016, 19 354 embryons appartenaient à cette dernière catégorie, selon le bilan établi par l’Agence de la biomédecine (ils avaient été donnés à la recherche par 6090 couples).

On pourrait donc supposer que ces très nombreux embryons créés par FIV et qui n’ont pas d’autre avenir que la destruction sont largement suffisants pour satisfaire aux besoins de la science. C’est pourtant loin d’être le cas, pour plusieurs raisons.

Accéder aux stades de développement les plus précoces

Les embryons qui sont congelés après une FIV le sont au stade 4/8 cellules (2/3 jours) ou au stade blastocyste, composé d’une petite centaine de cellules (5 jours). Bien qu’il soit possible de les utiliser pour étudier certains des mécanismes cellulaires et moléculaires régulant le tout début du développement de l’être humain, leur emploi n’est pas toujours suffisant, notamment quand le projet de recherche a pour but d’étudier des stades plus précoces.

C’est le cas par exemple quand on veut étudier les phénomènes survenant immédiatement après la fécondation, au niveau de la première cellule embryonnaire (ou « zygote »), qui résulte de la fusion d’un spermatozoïde et d’un ovocyte. On sait que durant ce laps de temps, l’organisation du génome ainsi que les protéines nucléaires qui l’entourent subissent des modifications drastiques. Largement inexplorées chez l’être humain, elles jouent un rôle important dans l’activation et l’expression des gènes embryonnaires, qui ne commencent qu’au stade 4/8 cellules dans l’espèce humaine, soit plusieurs jours après la fécondation.

Développement de l’embryon au cours des 5 jours suivant la fécondation (avec l’aimable autorisation de Patricia Fauque).

Certains protocoles d’étude nécessitent donc d’intervenir au niveau du zygote. C’est précisément en travaillant à ce stade qu’une équipe britannique a pu déterminer le rôle déterminant d’une molécule appelée OCT4 dans la formation du blastocyste humain. Après avoir rendu inactif, dans des zygotes humains, le gène servant à produire OCT4 grâce à des « ciseaux moléculaires », les chercheurs se sont aperçus que la transformation desdits zygotes en blastocystes était compromise.

Pour pouvoir mener ce type d’études, il est donc souhaitable d’utiliser des modèles embryonnaires qui ne soient pas des embryons créés par FIV. Pourquoi ne pas mener ce type de recherche sur des modèles animaux ?

Parce que les phénomènes survenant après la fécondation se déroulent de manière différente chez les autres espèces, en particulier chez la souris, animal utilisé le plus couramment comme modèle expérimental dans les laboratoires de recherche.

Explorer de nouvelles approches

Au cours des dernières années, les scientifiques ont par ailleurs vu s’ouvrir de nouvelles pistes de recherche pour étudier le développement embryonnaire au-delà du stade blastocyste. Cette période de la vie, auparavant inabordable pour les chercheurs car elle ne pouvait se dérouler qu’in vivo (dans l’utérus). Elle est aujourd’hui devenue accessible, grâce notamment aux connaissances obtenues sur les cellules souches pluripotentes (des cellules capables de générer tous les tissus d’un organisme), ainsi que grâce à de nouvelles techniques qui permettent de co-cultiver plusieurs types cellulaires en 3 dimensions, reproduisant ainsi un environnement plus proche de l’organisme embryonnaire que les cultures de cellules classiques.

Les premiers résultats acquis grâce à ces nouveaux outils chez la souris, se sont avérés prometteurs. Cependant, ici encore, il est inévitable d’entreprendre également ce type d’étude sur des modèles humains. En effet, le développement embryonnaire post-implantatoire (après implantation dans l’utérus) est différent chez la souris et chez l’être humain.

Un exemple de système microfluidique.

Ainsi, utilisant des cellules souches humaines pluripotentes mises en culture dans des chambres microfluidiques (systèmes de culture contenant un réseau de micro-canaux, à l’échelle des cellules), des chercheurs américains ont récemment été capable d’étudier comment des éléments embryonnaires et extra-embryonnaires coopèrent à partir du 14ᵉ jour pour organiser le développement de l’embryon à ce stade.

Ce type d’expérience est d’un grand intérêt pour appréhender comment se différencient et s’organisent les cellules et les tissus constituant le corps humain, et comprendre leurs dysfonctionnements éventuels.

S’assurer de l’innocuité des nouvelles techniques

Reste une dernière situation : celle où la recherche ne concerne pas directement les éléments embryonnaires eux-mêmes, mais a pour but d’évaluer les conséquences de manipulations faites en amont, sur les gamètes ou au moment de la fécondation. La mise au point de nouvelles techniques agissant sur les spermatozoïdes ou les ovocytes, tout comme celles modifiant les conditions de la fécondation, exigent en effet que leur innocuité soit vérifiée in vitro au niveau des embryons, avant de les transférer à des fins de gestation.

Au début des années 2000, déjà, le Comité consultatif national d’éthique (CCNE) s’était emparé de cette question complexe. Dans son avis n° 67, il se prononçait pour l’évaluation obligatoire des nouvelles techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP ou PMA, procréation médicalement assistée) avant leur mise en œuvre. Le comité soulignait notamment :

« Cette mesure de bon sens, destinée à mettre fin à des errements antérieurs, soulève la question du devenir des embryons qui seront inévitablement produits par FIV dans le cours de ces procédures de validation, ce qui apparaît comme une exception motivée au principe général d’interdiction de produire des embryons humains par FIV à des fins de recherche »

Malheureusement, à l’époque le législateur n’avait pas suivi le CCNE sur ce point et a édicté une interdiction totale. L’histoire de la vitrification des ovocytes nous montre à quel point cette attitude est intenable.

La vitrification des ovocytes, un cas d’école

Dans les années 2000, des médecins et des biologistes français avaient sollicité l’autorisation d’étudier et de développer une nouvelle technique de congélation ovocytaire : la vitrification, qui a l’avantage de réduire les lésions cellulaires dues à la cristallisation de l’eau lors de la congélation classique, plus lente. En 1999, des chercheurs australiens et italiens avaient montré qu’il était possible d’obtenir la naissance d’enfants à partir de FIV utilisant des ovocytes vitrifiés. Dans notre pays, autorités administratives et ministère de la Santé n’apportèrent aucune réponse à la demande des scientifiques, au prétexte non clairement exprimé ni argumenté que ce type de recherche aurait pu entraîner la création d’embryons.

Il en résulta une controverse qui se manifesta dans les milieux médicaux, mais aussi dans les médias, d’autant qu’il était parfois avancé (à tort) que la vitrification des ovocytes supprimerait toute nécessité d’avoir recours à la congélation d’embryons. Finalement, le débat fut clos à l’occasion de la révision de la loi relative à la bioéthique en 2011 quand les parlementaires ajoutèrent à l’article L 2141-1 du Code de la Santé publique une disposition mentionnant que « la technique de congélation ultrarapide des ovocytes est autorisée. »

Si une nouvelle technique de congélation ovocytaire était mise au point demain, peut-on imaginer que son étude serait toujours interdite en France ? Qu’il serait nécessaire d’attendre qu’une nouvelle loi soit votée par le Parlement pour la valider ? Pour éviter un nouveau blocage, mieux vaudrait autoriser, à titre exceptionnel, la création d’entités embryonnaires comme cela devrait être le cas pour valider toute nouvelle technique de traitement des gamètes ou de FIV, chaque fois que la situation le justifie.

Des recherches à encadrer

Quelle que soit la nature des cellules qui sont à leur origine ou qui les composent, les entités embryonnaires évoquées ci-dessus ne peuvent être assimilées aux embryons créés par FIV dans le cadre d’un projet parental (et donc dans l’espoir d’être transférés à des fins de gestation). Ces entités sont en effet créées dans un but uniquement scientifique. Elles ne sauraient être transférées dans un utérus. Elles n’ont pas le même statut moral : ce ne sont pas des personnes potentielles.


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Afin de lever toute ambiguïté et de bien signifier leur différence avec les embryons, les chercheurs attribuent d’ailleurs à ces entités des noms différents : « embryoid », « gastruloid » ou encore « synthetic human entities with embryo-like features (SHEEFs) » (entités humaines synthétiques dotées de caractéristiques semblables à celles d’un embryon). En France, le comité d’éthique de l’Inserm a proposé, dans sa dernière note publiée début 2019, que ces entités soient dénommées « Modèles embryonnaires à usage scientifique (MEUS) ».

Le fait que ces MEUS ne sont certainement pas des personnes, même potentielles, n’exclut cependant pas qu’ils devraient être traités avec tout le respect qui leur est dû. Pour cette raison, les recherches les utilisant devraient être encadrées selon une réglementation analogue à celle encadrant les recherches sur les cellules souches embryonnaires. Un nouveau sujet de réflexion pour le législateur, à l’heure de la révision des lois de bioéthique.


Pour en savoir plus :

Jouannet P., Baertschi B., Guérin J.-F. (2019), « Recherches sur l’embryon : dérive ou nécessité ? », éditions Inserm/Le Muscadier, coll. « Choc santé »