Au sein d’un organisme, les cellules s’adaptent constamment aux signaux qu’elles perçoivent pour ajuster leurs activités (métabolisme, sécrétions, migration ou division cellulaire par exemple). Il arrive même que les cellules reçoivent des informations imposant une mort cellulaire et un sacrifice nécessaire à la bonne santé de l’organisme. On parle alors de mort cellulaire programmée ou apoptose.
Cette situation se produit à chaque instant dans les cellules d’un organisme, qui doivent faire face à des stress variés (dommages à l’ADN, stress oxydatif, agressions externes…), eux-mêmes contrecarrés par des signaux de survie tout aussi variés (facteurs de croissance, nutriments, matrice extracellulaire). En fonction de l’équilibre entre ces signaux contradictoires, la cellule peut soit mettre en œuvre des mécanismes de survie pour contrecarrer l’agression, soit choisir la voie de la mort cellulaire si c’est le seul moyen d’éliminer un danger pour l’organisme.
Pour réguler cet équilibre, les cellules possèdent une panoplie d’acteurs moléculaires favorisant soit la survie soit la mort cellulaire. Il existe notamment sur la membrane des cellules de nombreux récepteurs, c’est-à-dire des molécules qui vont reconnaître et attraper un type de composé biologiquement actif qui leur est spécifique et qu’on appelle ligand. Suite à la fixation d’un ligand sur son récepteur, des cascades de réactions biochimiques se mettent en place pour moduler l’activité cellulaire. Parmi ces acteurs, les récepteurs à dépendance occupent une place de choix puisqu’ils possèdent une double compétence.
D’un côté, ce sont des senseurs qui perçoivent les signaux de survie portés par les facteurs de croissance produits par les cellules voisines. Suite à leur stimulation, ils renforcent la survie des cellules. D’un autre côté, en absence de signaux de survie, ces récepteurs ne sont pas inactifs mais changent de fonction en favorisant cette fois la mort cellulaire.
Le récepteur MET impliqué dans l’équilibre mort/vie des cellules
Nous venons de montrer que le récepteur MET fait partie de cette famille de récepteurs à dépendance, et que sa fonction est importante pour réguler l’équilibre survie/mort cellulaire dans un organisme.
Le récepteur MET est présent sur la membrane cellulaire où il peut être stimulé par le facteur de croissance HGF présent dans l’environnement extracellulaire. Les facteurs de croissance sont des protéines présentes en toutes petites quantités et qui, lorsqu’ils se fixent sur leurs récepteurs vont favoriser la survie, la prolifération, la migration ou la différenciation des cellules.
Il va alors informer la cellule que les conditions générales sont bonnes et stimuler sa survie. Si au contraire, la cellule subit des stress importants et que le ligand est absent, le récepteur MET va encourager la cellule à mourir, selon le programme prévu par l’organisme. C’est ce que nous avons montré grâce à des souris génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur MET muté ayant perdu ses fonctions de mort, dans une étude récemment publiée dans eLife.
Étant donné que cette décision entre survie et mort cellulaire n’est pas à prendre à la légère, ce mécanisme dispose de garde-fous qui vont tamponner cette prise de décision. Tout cela est donc coordonné au niveau tissulaire pour éviter une mort des cellules dans une trop forte proportion, qui serait délétère pour le tissu et l’organisme entier. Ainsi dans le foie, où MET est fortement exprimé par les cellules, des conditions de stress vont entraîner un relargage d’HGF pour éviter une défaillance rapide de l’organe. En revanche, si le stress est trop important ou les signaux de survie trop faibles, le récepteur MET peut précipiter la mort cellulaire.
On peut donc se représenter les cellules comme des funambules en équilibre sur un fil au-dessus du vide. Elles sont soumises à des vents provenant de différentes directions et doivent veiller à bien contrebalancer leurs mouvements de part et d’autre. La capacité des cellules à ajuster cet équilibre survie/mort est cruciale dans la physiologie d’un organisme, et de nombreuses pathologies sont associées à une dérégulation de cet équilibre.
Si d’un côté du ravin, il y a la mort cellulaire et on imagine facilement qu’un excès de mort des cellules empêche la fonction d’un organe, tomber de l’autre côté vers une survie cellulaire trop importante peut être tout autant délétère. En effet, la non-élimination de cellules ayant subi des stress importants (par exemple les dommages à l’ADN) peut mener au mauvais fonctionnement d’un organe ou encore au développement de cancers.
Le récepteur MET, avec l’aide d’autres acteurs bien sûr, va permettre aux cellules de maintenir un équilibre postural adéquat, pour continuer à progresser sur le fil de la vie de l’organisme. La baisse de son activité de survie est associée à des maladies dégénératives. Inversement, on observe dans différents cancers des mutations de MET qui favorisent cette action pro-survie et/ou limitent son action pro-mort cellulaire. C’est pourquoi le récepteur MET fait l’objet d’un très fort intérêt dans le secteur biomédical.
En mettant clairement en évidence sa fonction de récepteur à dépendance, nous espérons que notre étude ouvrira la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le récepteur MET et permettant de maintenir l’équilibre cellulaire.