La compréhension des mécanismes cérébraux qui sous-tendent notre interaction au monde est l’un des grands objectifs de la communauté scientifique actuelle. Mais celle-ci se heurte naturellement à la complexité du cerveau humain, poussant de nombreux chercheurs à faire un pas de côté en étudiant d’abord ces mécanismes sur des organismes plus simples. Comme l’affirmait Claude Bernard dans son Introduction à l’étude de la médecine expérimentale (1865) :
« Le choix heureux d’un animal […] suffit souvent pour résoudre les questions générales les plus élevées. »
Et il est des organismes qui se révèlent particulièrement intéressants de ce point de vue : le ver Caenorhabditis elegans (C. elegans). Étudier et modéliser son système nerveux constitue en effet une fenêtre sur le système nerveux des vertébrés, et à terme de l’être humain.
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C. elegans : un ver déjà nobélisé
C. elegans est un nématode devenu star des laboratoires depuis son introduction dans les années 1970 par l’éminent biologiste Sydney Brenner, pionnier de la biologie moléculaire. Ce petit ver, d’une taille de 1,3 mm pour un diamètre de 0,08 mm, vit dans des sols humides, de fines pellicules d’eau, ou encore dans les végétaux en décomposition et se nourrit de micro-organismes. Il n’existe pas de femelle de cette espèce, et la forme hermaphrodite prédomine largement sur le sexe mâle.
Sydney Brenner, visionnaire, voyait en C. elegans un organisme idéal pour l’étude d’importants et divers processus biologiques ayant lieu dans l’ensemble des organismes vivants, même les plus complexes comme l’être humain. L’attribution de deux prix Nobel de médecine ou physiologie (2002 et 2006) et un prix Nobel de chimie (2008) pour des travaux menés sur le ver lui donneront raison. Cependant, aucun de ces prix n’a été obtenu pour des études sur son système nerveux, pourtant très riche, combinant simplicité et complexité.
Un ver petit, mais costaud
La simplicité apparente de son système nerveux a également rapidement fait de lui un organisme idéal pour l’étude des mécanismes physiologiques liés à la génération de comportement. En effet, son système nerveux se compose précisément de 302 neurones, et environ 7000 connexions synaptiques pour sa version hermaphrodite. En comparaison, l’être humain possède environ 100 milliards de neurones, pour une estimation de 10 000 connexions par neurone. Le connectome de C. elegans – l’ensemble des connexions qui s’établissent entre tous les neurones – a été complètement décrit en 1986, et maintes fois actualisé depuis. C’est actuellement le seul organisme au monde pour lequel nous avons de telles informations, complètes et précises.
Pendant ses trois jours de vie, son système nerveux lui permet de se déplacer, manger, dormir, déféquer, se reproduire, etc. Mais il lui permet également la génération d’une grande variété de comportements et de capacités plus riches et complexes : la chimiotaxie (comportement d’attraction ou de répulsion vis-à-vis de substances chimiques), l’apprentissage, le développement de stratégies pour fuir ses prédateurs, ou encore des capacités sociales. Autant de comportements rendus possibles par un cerveau si simple… Simple, mais peut-être qu’en apparence.
En effet, l’étude des composantes microscopiques de son système nerveux révèle une machinerie bien plus complexe et étendue que ce qu’on imaginait initialement. En particulier, on observe de grandes similarités, à différentes échelles, dans le fonctionnement de son cerveau et celui de vertébrés plus complexes dont nous, humains, faisons partie. Cette dernière propriété en fait une petite fenêtre idéale sur l’étude du système nerveux des vertébrés. Si les outils classiques de la biologie permettent l’exploration de ces caractéristiques, la modélisation et les simulations informatiques peuvent aussi jouer un rôle crucial dans leur compréhension.
Un défi de modélisation pas aussi simple qu’il n’y paraît
La modélisation à laquelle nous nous intéressons consiste à construire des équations pour reproduire le comportement des neurones du ver. La modélisation consiste toujours en un jeu de compromis entre réalisme et simplicité. Le modèle se doit d’être réaliste vis-à-vis du phénomène, ou d’un ensemble de ses caractéristiques jugées pertinentes, que nous essayons de décrire. Cette correspondance du modèle à la réalité dépend notamment de l’échelle à laquelle on se place. Plus l’échelle est fine, et plus cela nécessite des données précises, parfois techniquement difficiles à obtenir. Mais il se doit aussi d’être assez simple pour permettre son étude et sa simulation informatique afin de pouvoir dégager des prédictions, sans quoi le modèle serait inutile.
Dans le cas qui nous intéresse, l’idée est de construire des modèles fidèles à la physiologie des neurones. Les neurones étant des cellules, le milieu intracellulaire est séparé du milieu extracellulaire par une membrane imperméable. Imperméable ? Pas tout à fait. En effet, de petits canaux situés tout le long du neurone permettent à certaines particules chargées (des ions) de circuler entre l’intérieur et l’extérieur du neurone. C’est le mouvement de ces ions qui est à l’origine de l’activité électrique d’un neurone. Traduire cette activité en langage mathématique passe donc par la description des déplacements de ces ions de part et d’autre de la membrane.
Dans le cas des neurones de C. elegans, l’une des difficultés vient du manque de connaissance des ions impliqués, les particules chargées qui circulent entre l’intérieur et l’extérieur du neurone et responsables du signal électrique. Ce problème vient en grande partie de la petite taille des neurones et de la difficulté à disséquer un ver d’un millimètre de long sans le tuer. Sans informations précises sur les composantes responsables du comportement d’un neurone, la tâche de modélisation de son comportement en devient ainsi immédiatement plus ardue. Une façon d’outrepasser ces difficultés est de développer des algorithmes informatiques et des méthodologies mathématiques permettant de déterminer hypothétiquement certains ions impliqués, rendant ainsi possible la construction du modèle. Ces développements ont fait l’objet d’une thèse au laboratoire de mathématiques appliquées du Havre (LMAH).
Construire des modèles de ce type nécessite de passer par différentes étapes, depuis les laboratoires de neurophysiologie jusqu’à ceux de mathématiques qui peuvent demander des mesures spécifiques. Il faut donc concevoir les manipulations sur les vers permettant de déterminer un minimum de paramètres nécessaires pour la construction des modèles. Ainsi, un travail de modélisation de ce type nécessite fondamentalement un travail interdisciplinaire dans lequel sont impliqués des chercheurs de différentes disciplines (neurophysiologie, mathématiques, informatique). Comme l’écrit si bien Alexandre Grothendieck, considéré comme l’un des plus grands mathématiciens du XXe siècle, dans son journal intime Récoltes et Semailles,
« C’est dans la mesure où se conjuguent les points de vue complémentaires d’une même réalité, où se multiplient nos “yeux”, que le regard pénètre plus avant dans la connaissance des choses. »
Aujourd’hui, où en est-on ?
Malgré les difficultés à disséquer les neurones de ce petit ver, il nous a été possible de recueillir certaines données précises sur le fonctionnement de ses neurones grâce à des mesures réalisées par des neurophysiologistes de l’université Rockefeller.
Une partie des neurones du ver C. elegans est maintenant modélisée assez précisément. Cette étape de modélisation des neurones est nécessaire pour avancer dans la compréhension du fonctionnement du système nerveux. Elle n’est cependant pas suffisante, car c’est finalement l’interaction entre ses différents neurones et l’environnement qui détermine les comportements macroscopiques du ver et auquel s’intéresse la communauté scientifique.
Ainsi, d’autres chercheurs travaillent sur la modélisation du comportement du ver, mais sans tenir compte des éléments biologiques à l’échelle des neurones. Il reste donc à construire un modèle intégrant ces différentes échelles : partir des comportements des neurones à l’échelle microscopique pour reproduire les comportements observables du ver à l’échelle macroscopique.