La publicación en la revista científica The New England Journal of Medicine de un artículo en el que se constató la remisión completa de todos los casos de cáncer de colon en un grupo de pacientes tratados con un fármaco llamado dostarlimab ha despertado un gran interés público. Pero ¿cómo debemos interpretar estos datos?
En primer lugar, hay que indicar que no es un medicamento nuevo, pues está autorizado desde abril de 2021 para el tratamiento, en monoterapia y en determinadas circunstancias, de pacientes adultas con cáncer de endometrio.
El dostarlimab es un fármaco que pertenece al grupo de los llamados inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Consiste, técnicamente, en un mAb –anticuerpo monoclonal humanizado del isotipo IgG4– capaz de unirse a unos receptores de las células T de la inmunidad, llamados PD-1, y bloquear la unión a estos de sus ligandos endógenos (PD-L1/2), las sustancias naturales que sintetiza nuestro organismo para unirse a esos receptores.
Es decir, se trata de evitar la unión del ligando al receptor, porque ocasiona una inhibición de la actividad de las células T: frena su proliferación, la producción de citoquinas y la actividad citotóxica, o sea, su capacidad de destruir otras células.
Por tanto, el dostarlimab potencia las respuestas de las células T y aumenta la reacción inmunitaria antitumoral, como se ha constatado en la disminución del crecimiento tumoral en ratones singénicos (con genes idénticos).
¿Qué son los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI)?
Los ICI podrían considerarse como un tipo de inmunoterapia pasiva que facilita y mejora la respuesta inmunitaria existente del organismo. En la actualidad, existen dos familias de ICI, con diferente mecanismo y lugar de acción: los anti-CTLA-4 y los anti-PD/PD-L1/2. El dostarlimab pertenece a esta última.
Cuando las células T son estimuladas por un antígeno –una sustancia extraña al organismo–, expresan en su superficie unas moléculas PD (receptores de muerte programada) que evitan una sobreactivación del sistema inmunológico. Pero cuando sus ligandos (PD-L1/2), expresados habitualmente por células dendríticas o macrófagos, se unen a ellos, se produce una señal de desactivación.
Precisamente, este fenómeno tiene lugar en múltiples tumores que expresan en su superficie grandes cantidades de PD-L1/2, lo que les permite escapar al control del sistema inmunológico y continuar su proliferación. Se puede decir que la evasión de la vigilancia inmunitaria desempeña un papel fundamental en la carcinogénesis, proceso por el cual las células normales se transforman en cancerosas.
Los inhibidores de PD-1 y 2 (nivolumab, pembrolizumab y dostarlimab) o los inhibidores de PD-L1/2 (atezolizumab, avelumab y durvalumab) actúan sobre las células T y bloquean las proteínas de puntos de control. Así es como estimulan la respuesta inmune, al permitir que las células T destruyan las células cancerosas. Este efecto en diferentes tipos de cáncer ha motivado la búsqueda, en los últimos años, de más puntos de control inmunitarios potenciales como objetivo terapéutico.
Manifestaciones del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de tumor más prevalente y el segundo en términos de mortalidad en todo el mundo. En España, la incidencia estimada es de 43 398 casos: 28 706 tumores de colon y 14 664 de recto en 2022.
Alrededor del 25 % de los pacientes presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, y un tercio de las personas con enfermedad limitada inicialmente desarrollarán metástasis con posterioridad. Esto explica las altas tasas de mortalidad notificadas para los tumores colorrectales.
El CCR es una enfermedad muy heterogénea. Un subgrupo genético bien descrito son los tumores con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos o alta inestabilidad de microsatélites (dMMR o MSI-H por sus siglas en inglés, respectivamente). Suponen el 15 % de todos los pacientes con CCR y el 4 % de los enfermos con CCR mestastásico.
Existen dos formas de cáncer colorrectal MSI-H. El primero consiste en el tipo hereditario, causado por la deficiencia del sistema MMR debido a una mutación de los genes MMR. Predispone al síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no polipósico, el cáncer de colon hereditario más común.
El segundo es la forma esporádica, que está relacionada con una inactivación epigenética de la misma vía. Es decir, las modificaciones genéticas se desarrollan al azar a lo largo de la vida, y no están asociadas a factores hereditarios.
El síndrome de Lynch aumenta el riesgo de otros tipos de cáncer y tiene implicaciones para los parientes de los afectados. Por ello, estos pacientes necesitan vigilancia continuada, mientras que sus familiares deben ser evaluados preventivamente para la detección de dMMR.
ICI y cáncer colorrectal dMMR
Los ICI han transformado el tratamiento de este subtipo de cáncer, así como de otros tumores sólidos con dMMR, al producir respuestas duraderas que prolongan la supervivencia de los pacientes.
El primer medicamento de este tipo probado en pacientes con CCR dMMR fue el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab. Confirmó una supervivencia libre de progresión significativamente mayor y con menos efectos adversos que la quimioterapia como tratamiento de primera línea en el CCR metastásico.
Dostarlimab y cáncer colorrectal dMMR
El dostarlimab también está siendo evaluado en ensayos clínicos de fase II en pacientes con CCR dMMR. Han sido publicados los resultados del ensayo NCT04165772, en el que se administraron 500 mg, cada 3 semanas y durante 6 meses, a personas en estadio II o III.
Los criterios principales de valoración fueron la respuesta clínica completa (ausencia de evidencia del tumor en el examen clínico, endoscópico o por imagen) en 12 meses tras concluir el tratamiento con dostarlimab o la respuesta patológica completa (ausencia de lesión tumoral tras analizar el tejido bajo el microscopio) después de la finalización de dicho tratamiento, con o sin quimiorradioterapia.
Sin embargo, la muestra de este estudio fue muy pequeña: de tan sólo 12 pacientes. En cualquier caso, la remisión fue completa en todas las personas y el tumor fue indetectable mediante examen físico, endoscopia y técnicas de diagnóstico por imagen (PET y resonancia magnética).
La eficacia y la seguridad de dostarlimab se están evaluando en el ensayo clínico GARNET (NCT02715284). Incluye a mujeres con tumores sólidos dMMR avanzados, y uno de los subgrupos está integrado por pacientes con tumores mayoritariamente gastrointestinales.
En el caso de los pacientes con cáncer colorrectal (144), el porcentaje de respuesta objetiva confirmada es del 36,2 % y se notificaron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento en el 8,3 %. El más frecuente fue el aumento de la lipasa, una enzima pancreática, aunque solo dos pacientes tuvieron que interrumpir la inmunoterapia debido a dichas reacciones.
Otros ensayos clínicos en curso, como el NCT02817633, el NCT03250832 o el NCT05239546, están analizando también el beneficio de dostarlimab en este contexto.
Seguridad de los ICI y el dostarlimab
Los efectos adversos de los ICI son completamente diferentes a los observados con la quimioterapia. Los más comunes están relacionados con alteraciones de la inmunidad, incluyendo los efectos autoinmunitarios.
De las dos familias de agentes ICI, los síntomas gastrointestinales parecen ser más habituales con los inhibidores CTLA-4, mientras que las manifestaciones pulmonares o tiroideas pueden aparecer más frecuentemente con los inhibidores PD-1. Los problemas hepáticos son menos comunes y se presentan con frecuencias casi similares en ambos tipos de fármacos.
En general, los efectos secundarios más frecuentes para los dos tipos de compuestos son los síntomas cutáneos. Destacan el prurito o el vitíligo, que hay que abordar con un tratamiento específico inicial y continuar con esteroides orales.
Con respecto al dostarlimab, en las 515 pacientes con tumores sólidos avanzados o recurrentes que participaron en el estudio GARNET, incluidas las pacientes con cánceres colorretales, las reacciones adversas más frecuentes (con una prevalencia superior al 10 %) fueron la anemia (25,6 %), náuseas (25 %), diarrea (22,5 %), vómitos (18,4 %), artralgia o dolor de articulaciones (13,8 %), prurito (11,5 %), erupción cutánea (11,1 %), fiebre (10,5 %) e hipotiroidismo (10,1 %).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 8,7 % de las pacientes, la mayoría de ellas relacionadas con el sistema inmunitario. El tratamiento con dostarlimab hubo de ser suspendido de forma permanente debido a los efectos secundarios en 17 pacientes (3,3% de la muestra).
Conclusión: es precisa más evidencia clínica
Los resultados publicados por The New England Journal of Medicine pueden parecer espectaculares y es evidente que nos encontramos con una nueva forma de abordar el tratamiento de los enfermos con CCR. Sin embargo, el reducido tamaño de la muestra analizada (12 personas) es una limitación muy importante y se requiere su confirmación en una serie mayor de pacientes.
Lo realmente revolucionario sería que los enfermos con este tipo de cáncer colorrectal se puedan tratar únicamente con inmunoterapia antes de la cirugía. En los casos en los que la respuesta fuera completa, simplemente tendría que hacerse un seguimiento y si, tras dos o tres años, no hay recidivas (reaparición del tumor tras un periodo más o menos largo de ausencia de enfermedad), podríamos considerar que la enfermedad estaría curada, sin necesidad de cirugía, radioterapia o quimioterapia.
Pero para confirmar esta hipótesis es preciso estudiar la eficacia del dostarlimab en una muestra de pacientes mucho mayor y hacer un seguimiento más largo de los mismos. Y, sobre todo, comparar los resultados con los tratamientos convencionales: radioterapia, quimioterapia y cirugía. Aunque los resultados del estudio son verdaderamente positivos, el nivel de evidencia necesario aún no se ha alcanzado.