Une nouvelle étape de la biologie vient d’être franchie en avril 2021 par une équipe sino-américaine avec la création d’embryons composés de cellules humaines et de cellules de singe, cultivés in vitro pendant 19 jours, hors de tout organisme maternel.
Ces embryons sont appelés « chimères » en référence à l’animal mythologique où s’entremêlaient corps de lion, de chèvre et de serpent. Ces nouveaux résultats expérimentaux de chimères mêlant des cellules humaines soulèvent des perspectives autant qu’elles suscitent des questions éthiques.
Les chimères ne sont pas que des animaux mythologiques. Peu fréquentes, elles existent dans la nature. Une chimère se définit comme un embryon ou un organisme où coexistent au moins deux populations cellulaires porteuses d’ADN différents. Par exemple, la fusion des placentas des fratries de jumeaux des singes ouistitis permettrait très fréquemment la dissémination de cellules d’un individu dans un autre : un individu peut donc être porteur de cellules avec son propre patrimoine génétique et de cellules porteuses du patrimoine génétique de son frère ou de sa sœur.
Ces chimères peuvent ainsi porter des cellules sanguines ou des cellules sexuelles avec des ADN différents. Chez l’homme, deux types de microchimérisme ont été décrits, fœtal et maternel, qui résultent du transfert d’un très petit nombre de cellules de l’organisme fœtal vers la mère, et inversement. Ces coopérations de cellules avec des patrimoines génétiques différents interrogent la question du soi et non-soi.
Ces phénomènes biologiques ont été exploités pour étudier le comportement des cellules. En biologie du développement, la création de chimères regroupe un ensemble de technologies utilisées depuis plus d’un siècle : une des deux populations est introduite artificiellement par greffe ou lors du développement embryonnaire.
Les perspectives ouvertes par la poursuite des chimères
La réalisation d’embryons chimères prit un nouvel essor avec la compréhension de la reprogrammation cellulaire et l’induction de cellules souches pluripotentes.
Les cellules embryonnaires perdent progressivement leurs potentialités totales de différenciation pour s’engager dans une spécialisation ou une fonction. Les cellules adultes, spécialisées, perdent ainsi leur adaptabilité.
Néanmoins, lorsque des cellules adultes subissent la reprogrammation mise au point par Shinya Yamanaka (prix Nobel de Médecine 2012), elles reviennent à un état de cellule indifférenciée, capables de se spécialiser en n’importe quel type cellulaire (cerveau, foie, muscle, poumon, etc.). Ces cellules sont alors appelées « cellules souches pluripotentes induites ». Elles ont favorisé la création de chimères animales : souris avec pancréas issus de cellules de rat, ou embryons de porcs ayant intégré des cellules humaines.
Les chimères animales et les perspectives offertes par les cellules souches pluripotentes induites se sont placées au cœur de plusieurs axes de recherche. D’un point de vue fondamental, les recherches sur les embryons chimères et les cellules souches pluripotentes induites permettent de mieux comprendre les étapes précoces du développement humain, voire d’aider à mieux comprendre les cas d’infertilité où les avortements se produisent à des stades très précoces. Chez une chimère, le destin des cellules d’une espèce est suivi par une modification de leur génome et l’intégration d’un marqueur fluorescent. Ce marqueur permet de « tracer » visuellement les cellules et leur progéniture.
Les avancées médicales espérées grâce à ces modèles incluent les tests pharmacologiques de toxicité ou d’efficacité de molécules pharmacologiques, la production d’organes humains chez l’animal, le développement de modèles d’études de pathologies humaines et l’étude du développement des cellules souches.
La chimère homme-singe : le franchissement d’une étape
En janvier 2021, une équipe française publiait une étude de la colonisation d’embryons de lapin ou de singe (cynomolgus) par des cellules de primates. Ainsi, des embryons très précoces de singes cynomolgus, où les embryons ne forment que des petites masses rondes de cellules (morula), ont été injectés avec des cellules pluripotentes humaines, ou de singes rhésus.
La capacité à gérer des chimères de ces lignées cellulaires s’est avérée très pauvre : seule une très faible proportion des cellules injectées a survécu après 3 jours de culture. Ces observations suggèrent que les cellules humaines ou de singe macaque rhésus utilisées sont très sensibles aux modifications de leur environnement, qui conditionne leurs capacités à se multiplier et survivre et souligne la difficulté de réaliser des chimères humaines-non humaines.
Une étape supplémentaire a donc été franchie ce printemps par l’équipe sino-américaine du biochimiste Izpisua Belmonte : des embryons composés de cellules humaines et de cellules non humaines ont été créés et cultivés pendant 19 jours. D’une part, les cellules ont été injectées six jours après la fécondation et avaient été sélectionnées sur leur capacité à générer des chimères interespèces robustes. D’autre part, la culture ex vivo sur une aussi longue période permet d’observer les étapes précoces du développement embryonnaire telles que la différenciation de la masse cellulaire initiale en différents tissus cellulaires.
La contribution des cellules humaines dans les chimères homme-singe a été modeste mais significative dans les principaux tissus embryonnaires : cette contribution se situe entre 5 % à 7 % dans les deux couches cellulaires qui constituent l’embryon à ce stade. Chaque embryon a montré une combinaison unique de cellules humaines et cellules de singes, ainsi qu’une viabilité variable : sur 132 embryons injectés, seuls 3 embryons étaient vivants, après 19 jours de culture. L’objectif est désormais d’arriver à comprendre comment les cellules d’espèces différentes dialoguent et coopèrent entre elles pour former un unique embryon.
Techniquement, il aurait été possible d’implanter ces embryons chez des femelles de singe, mais cette ligne rouge n’a volontairement pas été franchie.
Une recherche « consciente »
Les recherches dans le domaine de la création des chimères sont conscientes des frontières qu’elles repoussent et des avis mitigés qu’elles suscitent. Elles se réalisent dans un cadre juridique respecté, mais ne sont pas exemptes de questionnements, autant adressés aux chercheurs qu’à la société.
D’un point de vue éthique, l’utilisation de chimères humaines-non humaines pourrait constituer une alternative robuste à l’utilisation de cobayes humains ou d’embryons humains surnuméraires. Dans un contexte de pénurie d’organes disponibles pour des transplantations, l’emploi de chimères permet d’envisager, en médecine régénérative, la production d’organes humains pour des greffes ultérieures.
Ces recherches comportent également des risques. Le Conseil d’État en pointait trois principaux en 2018 : risque de zoonose (transmission de maladies de l’animal à l’homme), risque de représentation humaine chez l’animal et risque de conscience. Les bornes à ne pas franchir pourraient se traduire par l’interdiction des cellules humaines à contribuer à la formation du cerveau, des cellules sexuelles et de l’apparence de l’animal. Ces lignes rouges ne seront respectées que si l’on est en mesure de contrôler quelles cellules se développent dans quels tissus et de contrôler tout échappement vers le cerveau ou les cellules sexuelles. Pour l’heure, ces étapes clefs ne sont pas maîtrisées.
Le cerveau fait l’objet de nombreuses attentions dans les débats, considéré comme le siège des capacités humaines mentales, telles que la conscience, conscience de soi, la rationalité et les capacités morales. Le développement des capacités mentales chez les chimères humaines-non humaines interroge : jusqu’à quel point se développeraient la conscience et les capacités cognitives dans des chimères où de cellules humaines auraient migré et contribué à l’élaboration du système nerveux central ? Comment mesurer ces capacités ? Ne sera-t-il pas souhaitable dans certains cas spécifiques comme dans le développement de modèles de maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, de franchir la ligne rouge et que des cellules humaines participent à la formation d’un cerveau ?
La coopération de cellules humaines et non humaines pour former un embryon soulève donc la question du statut et de l’identité de la chimère résultante : quels seront les droits de cette chimère ? Il semble d’ailleurs préférable d’utiliser le terme « chimère humaine-non humaine », plutôt que le terme de « chimère homme-animal ». Cette détermination engage à ne pas minimiser le statut moral des animaux non humains, ou de se placer dans une stricte perspective de l’instrumentalisation animale.
Les questions éthiques peuvent sembler théoriques mais ce domaine dynamique, où les connaissances évoluent rapidement, nous demande de nous pencher sur ces interrogations de manière urgente. Il est sans doute nécessaire de rendre le public sensible aux réalités expérimentales, loin des fantasmes de monstruosités.
Une recherche strictement encadrée
Au niveau législatif, la Chine avait été le seul pays autorisant la création de chimères humaine-non humaine dès les années 1980. Plusieurs pays incluant les États-Unis, le Royaume-Uni et le Japon ont posé des limites, voire des moratoires, aux recherches sur les chimères impliquant des cellules humaines. En 2019, le Japon a levé son interdiction d’expérimenter avec des embryons animaux contenant des cellules humaines tandis que l’interdiction de financement des études dans lesquelles des cellules humaines seraient injectées dans des embryons d’animaux est toujours en vigueur aux États-Unis.
En France, l’article L.2151-2 du Code de la santé interdit la création de chimères humaines. Le 31 juillet 2020, l’Assemblée nationale a voté favorablement l’article 17 du projet de loi relatif à la bioéthique, qui autorise l’ajout de cellules souches pluripotentes humaines à des embryons non humains. Après une opposition forte du sénat, un rejet le 3 février 2021 et l’échec d’un compromis, le texte de loi sera à nouveau devant l’Assemblée nationale pour une troisième lecture en juin 2021.
Cet article a été écrit avec les contributions de Anne-Camille Le Halpere, Louise Leblanc, Amandine Lourdel, Romane Ringard, Célia Tanguy, Célien Vandromme, étudiants du module d’introduction à la bioéthique, de la licence de biologie cellulaire et physiologie de l’Université de Lille.